糖尿病和前循環(huán)動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性研究

張陽，趙德強(qiáng)，栗志弘，張興海，柴宇飛，王震，姜揚(yáng)

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤(intracranial aneurysm,IA)破裂所導(dǎo)致的蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是神經(jīng)外科常見的出血性卒中類型。IA破裂后會(huì)引起SAH，從而帶來很高的病死率和致殘率(約30%～50%)[1]。除芬蘭和日本外，這種疾病的發(fā)病率約為每100 000人中6～7人/年。同時(shí)對(duì)于大多數(shù)未破裂的IA，終生破裂的風(fēng)險(xiǎn)較低。因此，對(duì)IA破裂風(fēng)險(xiǎn)的全面評(píng)估將有助于臨床做出下一步的治療決策，例如保守觀察、介入手術(shù)或開顱手術(shù)。關(guān)于IA破裂的危險(xiǎn)因素目前的報(bào)道很多(表1)。這些因素包括高血壓、吸煙、頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度、不規(guī)則的IA形態(tài)、血液動(dòng)力學(xué)因素、遺傳因素等[2]。 在可改變的危險(xiǎn)因素中，糖尿病與缺血性中風(fēng)有關(guān)，這種關(guān)聯(lián)的原因可能與糖尿病相關(guān)的代謝紊亂綜合征引起的動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)[3]。然而，對(duì)于糖尿病與IA破裂風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的研究尚缺乏足夠報(bào)道。因出血性腦血管疾病和缺血性腦血管疾病通常具有相似的發(fā)病基礎(chǔ)，如都有對(duì)血管壁的損害，因此本研究回顧性分析2014年10月—2019年8月鐵嶺市中心醫(yī)院及沈陽市第一人民醫(yī)院收治的680例IA患者的臨床資料，旨在驗(yàn)證糖尿病和IA破裂風(fēng)險(xiǎn)之間是否存在相關(guān)性。

表1 動(dòng)脈瘤破裂相關(guān)的危險(xiǎn)因素(根據(jù)關(guān)聯(lián)度)

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入680例IA患者(967個(gè)IA)，根據(jù)SAH的存在與否(通過CT或腰椎穿刺證實(shí))，將患者分為破裂組200例(289個(gè)IA)和未破裂組480例(678個(gè)IA)。破裂組中，男 73 例，女127 例；年齡45～76歲，平均(55.7±10.3)歲；未破裂組中，男 167例，女 313例；年齡43～78歲，平均(55.6±10.0)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者病歷信息完整；(2)DSA診斷該患者為IA。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)以下疾病的伴隨動(dòng)脈瘤：煙霧病、硬腦膜動(dòng)靜脈瘺、腦動(dòng)靜脈畸形、頸動(dòng)脈海綿竇瘺；(2)圖像數(shù)據(jù)或病歷不完整的患者；(3)以下類型的IA：創(chuàng)傷型IA、感染型IA、紡錘型IA；(4)入院前接受開顱或介入治療的患者。本研究所有患者及家屬均簽署知情同意書。由于是回顧性分析，無需倫理委員會(huì)審批。

1.2 方法 收集患者病歷系統(tǒng)中有關(guān)糖尿病，年齡，性別，高脂血癥，高血壓，冠心病，房顫，超重或肥胖，近期飲酒，近期吸煙，IA家族史，缺血性卒中病史，SAH病史等方面的信息。同時(shí)，收集IA的形態(tài)學(xué)指標(biāo)，如不規(guī)則，多發(fā)，位置-前交通動(dòng)脈(anterior communicating artery，ACoA)/大腦前動(dòng)脈(anterior cerebral artery，ACA)，大小≥8 mm(多項(xiàng)的大型臨床研究顯示對(duì)于未破裂的動(dòng)脈瘤而言，一旦直徑大于7 mm會(huì)出現(xiàn)較大的破裂風(fēng)險(xiǎn)，而比7大的最接近的整數(shù)值是8，所以本研究中將直徑大小設(shè)定為≥8 mm)[4-6]，寬頸等(表2)。

其中，糖尿病的診斷是根據(jù)1996年世界衛(wèi)生組織的診斷標(biāo)準(zhǔn)。即任意時(shí)間的血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7 mmol/L，或者餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。這三項(xiàng)當(dāng)中，以上結(jié)果在非同日的測(cè)量中可以重復(fù)，其中有一個(gè)值達(dá)到上述數(shù)值，就可以診斷為糖尿病。身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)≥25被定義為超重或肥胖。最近3個(gè)月或以上的每周飲酒量≥150 g被定義為近期飲酒史。在過去3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間里，每天吸煙超過20支被定義為近期吸煙史。如果動(dòng)脈瘤含有小葉或囊狀氣泡，則將其定義為不規(guī)則動(dòng)脈瘤。具有兩個(gè)或多個(gè)動(dòng)脈瘤的患者，被定義為多發(fā)動(dòng)脈瘤。寬頸動(dòng)脈瘤是指頸部寬度> 4 mm或頸/體比率>1/2的動(dòng)脈瘤。以上形態(tài)學(xué)信息是通過觀察術(shù)前血管造影的結(jié)果收集的。這項(xiàng)工作是由三位高年資神經(jīng)介入醫(yī)師完成的。當(dāng)他們的判斷結(jié)果存在差異時(shí)，由第三位神經(jīng)介入醫(yī)師確定最終結(jié)果。當(dāng)存在多個(gè)動(dòng)脈瘤時(shí)，分別根據(jù)破裂動(dòng)脈瘤(破裂組)和最大動(dòng)脈瘤(未破裂組)的結(jié)果進(jìn)行形態(tài)學(xué)測(cè)量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 對(duì)于單變量分析，使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)來評(píng)估連續(xù)或分類變量。對(duì)于多變量分析，采用Logistic回歸分析進(jìn)行評(píng)價(jià)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同類別的統(tǒng)計(jì)結(jié)果 兩組多發(fā)性動(dòng)脈瘤的患者人數(shù)分別為41例(20.5%)和108例(22.5%)。破裂組和未破裂組的患者有糖尿病的比例分別為22.5%、13.7%。破裂組(動(dòng)脈瘤個(gè)數(shù)289個(gè)) 平均直徑(9.61+0.54)mm，未破裂組(動(dòng)脈瘤個(gè)數(shù)678個(gè))平均直徑(9.59±0.55)mm；兩組平均直徑t=0.520,P=0.301>0.05，兩組動(dòng)脈瘤平均直徑無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其余結(jié)果見表2。

表2 破裂組和未破裂組患者的統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2.2 單變量和Logistic回歸分析結(jié)果 在單變量分析中，高血壓(P=0.001)，IA家族史(P=0.007)，SAH病史(P=0.039)，不規(guī)則(P=0.001)，大小≥8 mm(P=0.006)，糖尿病(P=0.005)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。排除混雜因素的影響后，多變量分析結(jié)果表明，在破裂組和未破裂組中，糖尿病的比例存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=1.678，95%CI：1.160～2.470，P=0.043)。同時(shí)，多變量回歸分析的結(jié)果顯示，在兩組患者中，高血壓、動(dòng)脈瘤家族史、形態(tài)不規(guī)則、大小≥8 mm等指標(biāo)也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表3。

表3 糖尿病和IA破裂風(fēng)險(xiǎn)的單因素和多因素分析結(jié)果

3 討 論

動(dòng)脈瘤性SAH是出血性卒中的重要類型，其發(fā)病急，病死率和致殘率均較高。IA形成和破裂的確切病理生理機(jī)制目前尚不清楚，大多數(shù)認(rèn)為是遺傳和環(huán)境之間相互作用的結(jié)果。目前文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道了一些可能增加IA破裂風(fēng)險(xiǎn)的可改變因素，如吸煙、高血壓等[7]。目前對(duì)于糖尿病和IA破裂風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，尚存在很大爭(zhēng)議。一些學(xué)者認(rèn)為糖尿病可能是IA破裂的保護(hù)因素[8-10]，也有學(xué)者認(rèn)為降糖治療有助于減少破裂風(fēng)險(xiǎn)[11]，還有部分學(xué)者認(rèn)為糖尿病和IA破裂風(fēng)險(xiǎn)之間無相關(guān)性[12]。本研究中，在排除了混雜因素的干擾后，多因素的結(jié)果顯示破裂組(22.5%)糖尿病患者比例高于未破裂組(13.7%)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這意味著糖尿病可能是IA破裂的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)針對(duì)降糖藥物應(yīng)用和IA破裂風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究顯示，應(yīng)用降糖藥物有利于降低IA破裂風(fēng)險(xiǎn)，說明血糖高可能是導(dǎo)致破裂的危險(xiǎn)因素。當(dāng)然，也可能降糖藥本身具有降低破裂風(fēng)險(xiǎn)作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，高血壓、動(dòng)脈瘤形態(tài)不規(guī)則、動(dòng)脈瘤≥8 mm、動(dòng)脈瘤家族史可能也是動(dòng)脈瘤破裂的危險(xiǎn)因素。其中，高血壓導(dǎo)致破裂風(fēng)險(xiǎn)增加的原因不難理解。動(dòng)脈瘤壁本身已經(jīng)非常薄弱，由于高血壓導(dǎo)致血管壁受到的沖擊力增加，故而容易破裂。另外，形態(tài)不規(guī)則是破裂的危險(xiǎn)因素，可能與其導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定有關(guān)系[13]。一項(xiàng)包含1 931 例患者的臨床研究表明，形狀不規(guī)則是IA破裂的危險(xiǎn)因素[14]。IA的大小與破裂之間是否存在關(guān)聯(lián)尚存在爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為小的未破裂IA破裂風(fēng)險(xiǎn)較低，然而也有文獻(xiàn)報(bào)道SAH更容易發(fā)生在小的IA患者中[15]。甚至部分研究者認(rèn)為大的IA不容易破裂，這是因?yàn)檠髟诖蟮腎A中減慢，容易形成瘤內(nèi)血栓[16]。本研究結(jié)果顯示，動(dòng)脈瘤≥8 mm是破裂的危險(xiǎn)因素。另外，本研究也顯示了患有IA家族史也是破裂的危險(xiǎn)因素。導(dǎo)致這種現(xiàn)象的原因可能和部分基因的變異有關(guān)，如彈性編碼基因7q11[17]，這種基因突變的存在導(dǎo)致血管壁發(fā)育過程中更容易導(dǎo)致動(dòng)脈瘤形成、發(fā)展和破裂。

對(duì)于糖尿病導(dǎo)致IA破裂風(fēng)險(xiǎn)增加的可能機(jī)制，本研究認(rèn)為可能包含如下幾個(gè)方面：(1)代謝紊亂相關(guān)血管病變：根據(jù)中國 2017年版的2型糖尿病防治指南報(bào)道，糖尿病患病率約為10.4%，在急性腦卒中住院患者中糖代謝異常的患病率為68.7%，糖尿病的患病率為42.3%。其中，糖尿病患者通常會(huì)發(fā)生胰島素抵抗、高胰島素血癥，這些變化常伴隨高血壓、血脂異常、肥胖等代謝綜合征表現(xiàn)。并且，糖尿病導(dǎo)致的血管內(nèi)皮、凝血和血小板功能等的變化，都會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化等血管損傷，進(jìn)而引起血管病變[18]。另外，此類患者容易反復(fù)發(fā)生感染，引起交感神經(jīng)興奮性高血壓，血管內(nèi)壁容易因受到?jīng)_擊受到損傷，血液內(nèi)的脂質(zhì)、血小板、白細(xì)胞等成分就會(huì)容易黏附、沉積到血管壁內(nèi)，引起動(dòng)脈粥樣硬化。(2)腦緊密連接蛋白表達(dá)減少：高血糖可以導(dǎo)致腦緊密連接蛋白表達(dá)降低[19-20],這種緊密連接蛋白是血腦屏障的重要組成部分，其受到損傷后可能導(dǎo)致腦循環(huán)內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致血管分叉處血管壁受到機(jī)械沖擊，加速動(dòng)脈瘤破裂。(3)基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9，MMP9)的表達(dá)增加：糖尿病血管中的還原糖和蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸上的胺殘基之間的非酶反應(yīng)形成了一組復(fù)雜的化合物，稱為晚期糖基化終產(chǎn)物，晚期糖基化終產(chǎn)物受體已被證明能誘導(dǎo)MMP9的表達(dá)[21]。MMP9已被證明參與炎癥反應(yīng)，并在組織重塑中發(fā)揮重要作用；同時(shí)炎癥細(xì)胞可以通過MMP9的介導(dǎo)進(jìn)一步誘導(dǎo)血管壁變性，導(dǎo)致動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)增加。(4)糖尿病相關(guān)基因(SLC2A9、TOX)的突變：張利通等[22]通過對(duì)119例糖尿病患者的基因進(jìn)行測(cè)序發(fā)現(xiàn)，位于 SLC2A9 基因的rs7660895和TOX基因上的 rs11777927位點(diǎn)與IA相關(guān)。SLC2A9可以編碼葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，后者在血管平滑肌細(xì)胞局部或系統(tǒng)釋放的營養(yǎng)因子的作用下轉(zhuǎn)型為增生狀態(tài)，從而引起血管病變[23-24]。TOX基因存在于人8號(hào)染色體q12.1位置，參與基因的表達(dá)調(diào)控等過程，它可編碼一類能和DNA結(jié)合參與基因表達(dá)調(diào)控的家族蛋白，或者調(diào)控諸如轉(zhuǎn)錄、復(fù)制及DNA修復(fù)的過程。推測(cè)TOX基因可能參與了細(xì)胞周期過程中某些基因，如細(xì)胞分裂周期基因CDC家族、癌基因的調(diào)控，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖[25]。TOX還能夠影響T細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞發(fā)生、發(fā)育、分化的過程。炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的異常血管重塑，被認(rèn)為是導(dǎo)致各種血管疾病發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)。在此過程中，炎癥細(xì)胞、補(bǔ)體、抗體等參與的炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)了多重蛋白酶表達(dá)，這個(gè)過程被認(rèn)為是動(dòng)脈瘤形成的重要原因[26]。

關(guān)于糖尿病對(duì)人體健康影響的報(bào)告越來越多，已經(jīng)證實(shí)糖尿病與心血管疾病、缺血性卒中等發(fā)病率密切相關(guān)[27-28]。在臨床工作中，也經(jīng)常可以觀察到一種現(xiàn)象，即糖尿病患者的IA出血風(fēng)險(xiǎn)可能增加。然而，目前對(duì)兩者之間關(guān)系的研究尚缺乏統(tǒng)一的報(bào)道。因此，本研究對(duì)糖尿病與IA破裂風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系進(jìn)行了回顧性分析。通過這項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)患有糖尿病的患者IA破裂的可能性可能會(huì)增加。此外，本研究回顧了文獻(xiàn)并分析了這種相關(guān)性的潛在機(jī)制，為后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。根據(jù)這項(xiàng)研究的結(jié)果，提醒在臨床工作中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)伴有糖尿病的IA患者的宣教，即改變不良生活方式、使用藥物控制糖尿病，還有控制高血壓、血脂異常、肥胖、吸煙等可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的因素，以減少動(dòng)脈瘤破裂的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究需要納入更多病例來減少結(jié)果偏倚。此外，在選擇協(xié)變量時(shí)，選擇了文獻(xiàn)報(bào)道的有關(guān)聯(lián)性且易于評(píng)估的危險(xiǎn)因素作為協(xié)變量，以排除對(duì)興趣變量的干擾。通過多元回歸分析建立了一個(gè)擬合模型，以評(píng)估糖尿病與IA破裂風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。實(shí)際上，仍存在許多潛在的危險(xiǎn)因素，很難建立一個(gè)完全準(zhǔn)確的模型來避免偏倚的發(fā)生。另外，如果能夠根據(jù)血糖水平分級(jí)探索和IA破裂風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，將更加有利于指導(dǎo)臨床應(yīng)用，這也是未來研究的重點(diǎn)。本研究的結(jié)果顯示，糖尿病可能會(huì)增加IA破裂的風(fēng)險(xiǎn)。這種風(fēng)險(xiǎn)可能和糖尿病導(dǎo)致的代謝紊亂相關(guān)血管病變、糖尿病相關(guān)基因(SLC2A9、TOX)的突變等有關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。