仿制藥生物等效性試驗受試者篩選合格率的提高方法*

易紅紅，焦志海，劉成全，舒佑，易銳

（湖南醫藥學院第一附屬醫院國家藥物臨床試驗機構，湖南 懷化 418000）

生物等效性（BE）是指在相似的試驗條件下，單次或多次服用相同劑量的試驗藥物后，受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內［1-2］，是仿制藥一致性評價的重要組成部分［3］。其順利開展不僅能有效提高藥物有效性，還能大幅降低人民群眾的用藥負擔，提升國內醫藥行業的發展水平［4］。BE試驗的試驗對象通常為健康人群，但某些對人體毒性較大的藥物（如部分抗腫瘤藥物）以相應適應證的患者為研究對象［5］。受試者招募是開展BE試驗的先決條件，提高招募篩選合格率是亟待解決的難題［6-8］。本研究中通過統計Ⅰ期臨床研究室2項阿立哌唑片BE試驗的受試者招募和篩選信息，探討了提高仿制藥BE試驗受試者篩選合格率的方法。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料收集

納入標準：45～64歲（含邊界值）；體質量指數（BMI）18.0～28.0 kg/m2（含邊界值），體質量男性不低于50.0 kg、女性不低于45.0 kg；受試者均自愿參加試驗，并簽署知情同意書，按方案要求完成試驗，試驗方案經醫院醫學倫理委員會批準。

排除標準：臨床表現異常的疾病或疾病史；過敏體質或對2種及以上物質過敏；吸毒史，每日吸煙多于5支或每周飲酒超過14個單位；近期食用影響藥物代謝動力學的食物或篩選前14 d服用任何藥物；篩選前3個月有獻血史或失血不低于400 mL；試驗開始前3個月參加其他臨床試驗；入組前7 d各項檢查值顯示異常，有臨床意義；其他。

資料選擇：收集我院2018年至2020年Ⅰ期臨床研究室2項阿立哌唑片BE試驗（試驗一和試驗二）的受試者招募和篩選資料。其中，試驗一共招募244例受試者，試驗二共招募131例受試者。

1.2 方法

醫學倫理委員會批準試驗可以開展后，授權的招募人員制訂招募計劃，并對外發布經批準的招募廣告；通過微信、QQ、熟人介紹、通過招募公司推薦等方式招募受試者。在獲取受試者聯系方式后，試驗一提前聯系受試者預約統一的知情同意時間；試驗二聯系受試者提前來院或通過網絡初篩，初篩合格后加入試驗篩選群，進群后由研究者統一管理，并定期對受試者進行相關注意事項的宣教。受試者知情同意當天，研究者向其詳細介紹試驗信息，解答受試者疑問，使受試者充分理解研究過程中應享有的權利和應履行的義務，自愿簽署知情同意書，并按先無創再有創的原則進行相關檢查。

1.3 統計學處理

采用SPSS 26.0統計學軟件分析。計量資料以±s表示，行t檢驗；計數資料以頻數和率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

試驗一的受試者中，侗族8例，苗族8例，瑤族1例；試驗二的受試者中，侗族9例，苗族5例，土家族2例，瑤族1例。兩組受試者人口學特征比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組受試者人口學特征比較Tab.1 Comparison of the demographic characteristics between the two groups

2.2 招募篩選結果

試驗一招募篩選的合格率為43.44%（106/244），顯著高于試驗二的54.96%（72/131），差異有統計學意義（P=0.033）。

受試者篩選失敗的原因包括各類檢查、個人史、生命體征、BMI、撤回知情同意和其他。其中，各類檢查包括實驗室檢查和12導聯心電圖檢查；個人史包括疾病史，用藥史，吸煙、飲酒和吸毒史等不符合納入標準或符合排除標準等；其他包括依從性差及研究者認為不合適。2項試驗篩選失敗的主要原因均為各類檢查；導致篩選失敗的次要原因中，試驗一為個人史，試驗二為生命體征；其他原因的相對排序均一致。詳見表2。

表2 受試者篩選失敗原因［例（%）］Tab.2 Reasons for failure of subject screening［case（%）］

3 討論

BE試驗環節中，受試者招募是臨床研究中最困難、最具挑戰卻必不可少的限速環節［9-11］。本研究中考察了與獲取聯系方式后，直接與受試者預約統一的知情同意時間（一般管理方式）及提前來院或通過網絡初篩，初篩合格后加入試驗篩選群，研究者在群中定期宣教（提前預知情）2種方式對招募篩選結果的影響。結果采用提前預知情方式后，招募篩選合格率顯著提高（P＜0.05）；除生命體征外，因其他原因導致的篩選失敗率均降低。

導致篩選失敗的原因包括各類檢查、個人史、生命體征等，其中各類檢查為主要原因，與文獻［12-14］報道的結果一致，但其他研究的納入人群年齡一般為18～65周歲，本研究中為45～64周歲。究其原因，國內BE研究指南規定，納入人群的年齡為18周歲以上（含18周歲）［1］；同時，美國食品藥物管理局Draft Guidance on Aripiprazole規定，“隨著年齡增長，服用阿立哌唑人群的急性肌張力障礙發生率降低，且不低于45歲人群發生肌張力障礙的概率較低，應排除年齡小于45歲的受試者。”從保障受試者安全出發，并綜合考慮BE研究指導原則要求，本研究中選用年齡為45～64周歲的受試者。

提前預知情方式的具體操作程序包括兩方面。1）招募者在獲取受試者聯系方式后，提前預約受試者來院或通過網絡初篩，內容主要包括受試者簽署《知情同意前致志愿者告知書》；詢問受試者意愿，能否按方案要求完成試驗；登記基本信息，評估年齡是否在要求范圍內；進行體質量/BMI、生命體征測量；簡單詢問個人史，包括疾病、過敏史、獻血史、吸煙史、飲酒史、吸毒史等。2）將初篩合格的受試者加入試驗篩選群，并由研究者對篩選群進行維護，維護工作主要包括科普臨床試驗相關常識，提高受試者認知度；介紹本試驗研究背景、研究目的、研究過程、試驗用藥物、預期風險與獲益等；提醒實驗室檢查前注意事項；耐心解答受試者的疑問，與受試者建立友好關系。提前預知情可提前將明確不合格的受試者排除，提高招募篩選合格率，降低因各種原因導致的篩選失敗率。

值得注意的是，初篩時已對受試者的生命體征進行了測量，但因生命體征導致的篩選失敗率由試驗一的7.79%升高至試驗二的11.45%，與預期結果不符。究其原因，生命體征測量受環境、袖帶寬窄、受試者當時狀態等因素影響［15］，故生命體征測量值存在較大偏倚。為排除外在因素對生命體征測量的影響，得出更準確的生命體征測量值，降低因生命體征測量不規范導致的篩選失敗，在測量生命體征時應注意為受試者提供相對安靜的環境，避免嘈雜環境對受試者造成緊張情緒；為每位受試者選擇合適袖帶寬度，避免測量誤差；測量生命體征前應讓受試者靜息5 min。

綜上所述，提前預知情方式可顯著提高仿制藥BE試驗受試者的篩選合格率，但篩選合格率仍有較大提升空間。招募篩選合格受試者仍是研究者面臨的共同難題，有待廣大研究者進一步探究。