醫(yī)院開展個(gè)體化濃縮丸工藝研究及質(zhì)量回顧性評估*

陳潔，丘振文，蔡慶群，李冠鑫，李得堂

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405）

個(gè)體化制劑是指醫(yī)師依據(jù)患者個(gè)體的辨證治療需要和藥物性能開具處方，由藥學(xué)人員按相關(guān)工藝為患者加工成不同劑型的制劑，是個(gè)性化藥學(xué)服務(wù)的重要內(nèi)容［1］。目前，“治未病”理念不斷深入人心，為繼承和發(fā)揚(yáng)祖國傳統(tǒng)中醫(yī)藥文化，開展中藥個(gè)體化加工服務(wù)，為患者一人一方制作丸、散、膏方等個(gè)體化服務(wù)備受喜愛。丸劑是常用個(gè)體化制劑，開展中醫(yī)臨床方藥個(gè)體化丸劑，能滿足慢性疾病或久病體虛患者個(gè)體化用藥的需求，是對中藥湯劑、代煎、膏方的合理補(bǔ)充，能有效提高患者的用藥依從性，具有傳統(tǒng)中醫(yī)藥用藥特色。目前，廣東省尚無個(gè)體化丸劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)生產(chǎn)規(guī)范。為了更好地保證臨床復(fù)方中藥個(gè)體化濃縮丸的質(zhì)量，參考醫(yī)院制劑丸劑生產(chǎn)工藝，按臨床醫(yī)師處方藥味的性質(zhì)，擬訂個(gè)體化濃縮丸的制備工藝，并評估個(gè)體化濃縮丸的質(zhì)量，為醫(yī)院繼續(xù)規(guī)范化開展個(gè)體化濃縮丸工藝的研究提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 儀器與試藥

儀器：LRH-250型生化培養(yǎng)箱，DHG-9245A型電熱鼓風(fēng)干燥箱（上海一恒科學(xué)儀器有限公司）；YUJ-17B型高效全自動制丸機(jī)（天水華圓制藥設(shè)備科技有限公司）；ZB-1E型智能崩解儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；MS204S型電子天平（精度為萬分之一），HB43-S型鹵素水分測定儀，均購自梅特勒-托利多公司。

試藥：胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基、胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基、沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基、麥康凱液體培養(yǎng)基、麥康凱瓊脂培養(yǎng)基、腸道菌增菌液體培養(yǎng)基、紫紅膽鹽葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基、RV沙門菌增菌液體培養(yǎng)基、木糖賴氨酸脫氧膽酸鹽瓊脂培養(yǎng)基，均購自北京陸橋技術(shù)股份有限公司；中藥飲片（廣州至信藥業(yè)股份有限公司）；蜂蜜（廣州市嶺南中藥飲片有限公司，批號為1809001）；糊精（東莞市東岳葡萄糖廠有限公司，批號為190403）。

1.2 方法

物料準(zhǔn)備：將飲片放入溫度為60～80℃（含揮發(fā)性中藥飲片干燥溫度不得過60℃）的熱風(fēng)循環(huán)干燥箱內(nèi)干燥8～10 h，粉碎，粉末過6號篩（100目），滅菌，備用；將蜂蜜按需求煉制為嫩蜜、中蜜或老蜜，除去蜂蜜中的水分、蠟質(zhì)、細(xì)菌等雜質(zhì)。根據(jù)不同中藥處方藥味的性質(zhì)選擇不同煉制程度的蜂蜜。

個(gè)體化濃縮丸制備：選取我院醫(yī)師開具的臨床方藥處方20張，根據(jù)處方工藝取飲片，將飲片粉碎，滅菌，備用。提取飲片，倒入浸藥容器中，加入飲用水，浸泡0.5 h，煎煮2次，第1次加6倍量飲用水煎煮1.5 h，第2次加4倍量飲用水煎煮1.0 h，濾過，合并濾液，濾液置煎藥鍋中加熱濃縮為稠膏，將粉碎好的飲片細(xì)粉與稠膏混勻，加入適量蜂蜜及糊精，混勻，采用全自動速控中藥制丸機(jī)制丸、制得濕丸后，置溫度低于80℃的烘箱中進(jìn)行干燥，選丸，稱定質(zhì)量，分裝。即得臨床復(fù)方中藥個(gè)體化丸劑（編號為S1-S20）。

質(zhì)量控制項(xiàng)目檢查：參照2020年版《中國藥典（四部）》丸劑項(xiàng)下檢查項(xiàng)目要求，對編號為S1-S20的個(gè)體化濃縮丸進(jìn)行水分、重量差異、溶散時(shí)限、微生物限度檢查。

飲片細(xì)粉及成品收得率計(jì)算：根據(jù)細(xì)粉質(zhì)量與干品質(zhì)量，計(jì)算飲片粉碎收得率。收得率（%）=細(xì)粉質(zhì)量/干品質(zhì)量×100%。根據(jù)理論產(chǎn)量與實(shí)際所得成品入庫量，計(jì)算成品收得率。收得率（%）=成品入庫量/理論產(chǎn)值×100%。

2 結(jié)果

2.1 質(zhì)量控制項(xiàng)目

水分：藥典規(guī)定，濃縮水蜜丸中所含水分不得過12.0%，濃縮蜜丸中所含水分不得過15.0%［2］10。采用鹵素水分測定儀測定編號為S1-S20的個(gè)體化濃縮丸含水量，結(jié)果為2%～6%，符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。詳見圖1。

圖1 個(gè)體化濃縮丸水分Fig.1 Moisture of individualized concentrated pills

重量差異：藥典規(guī)定，以10 g為1份，平均質(zhì)量在0.3～1.5 g，重量差異限度為±9%［2］10。結(jié)果編號為S1-S20的個(gè)體化濃縮丸重量差異均在規(guī)定范圍，符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。詳見圖2。

圖2 個(gè)體化濃縮丸重量差異Fig.2 Weight difference of individualized concentrated pills

溶散時(shí)限：藥典規(guī)定，濃縮丸應(yīng)在2 h內(nèi)全部溶散［2］10。結(jié)果編號為S1-S20的個(gè)體化濃縮丸均能在40 min內(nèi)完成溶散，符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。詳見圖3。

圖3 個(gè)體化濃縮丸溶散時(shí)限Fig.3 Dissolution time limit of individualized concentrated pills

微生物限度檢查：藥典規(guī)定，非無菌含藥材原粉的口服固體中藥制劑，需氧菌總數(shù)每1 g不得過104cfu（丸劑為3×104cfu），霉菌和酵母菌總數(shù)每1 g不得過102cfu，不得檢出沙門菌（10 g），耐膽鹽革蘭陰性菌總數(shù)每1 g不得過102cfu［2］168，不得檢出大腸埃希菌（1 g）。編號為S1-S20的個(gè)體化濃縮丸微生物限度檢查結(jié)果見表1，均符合規(guī)定。

表1 個(gè)體化濃縮丸微生物限度檢查結(jié)果Tab.1 Results of microbial limit test of individualized concentrated pills

2.2 個(gè)體化濃縮丸飲片細(xì)粉及成品收得率

編號為S1-S20個(gè)體化濃縮丸需粉碎的飲片細(xì)粉收得率在85%～100%范圍內(nèi)，個(gè)體化濃縮丸成品收得率在90%～100%范圍內(nèi)，表明個(gè)體化濃縮丸生產(chǎn)過程中的損耗在可控范圍內(nèi)。結(jié)果見圖4。

圖4 個(gè)體化濃縮丸飲片細(xì)粉及成品收得率Fig.4 Yield of decoction pieces powder and finished products of individualized concentrated pills

3 討論

3.1 影響個(gè)體化濃縮丸質(zhì)量的質(zhì)控要點(diǎn)

由于濃縮丸生產(chǎn)流程相對較長，每個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)的質(zhì)量把控均會影響丸劑成品質(zhì)量，主要影響因素有工藝設(shè)計(jì)、粉碎細(xì)度。工藝設(shè)計(jì)是制備合格個(gè)體化丸劑的前提，對藥學(xué)人員臨方制劑能力要求高，要求藥學(xué)人員清楚飲片的性狀、質(zhì)地、藥性，正確選擇提取飲片及粉碎飲片的分配，控制好生產(chǎn)過程的每個(gè)環(huán)節(jié)，確保能對處方加工個(gè)體化制劑一次成型。通常情況，質(zhì)地堅(jiān)硬、黏性大、體積大、富含纖維的中藥飲片宜提取制膏；貴重中藥、體積小、淀粉質(zhì)多、易粉碎的中藥飲片宜制成飲片細(xì)粉［3］。飲片粉碎細(xì)度是影響溶散時(shí)限的關(guān)鍵因素，丸劑溶散時(shí)，首先吸收水分膨脹，然后在水的作用下內(nèi)聚力逐漸消除，藥粉散開而通過篩網(wǎng)，完成溶散過程。因此，丸劑制備過程中必須控制飲片粉碎細(xì)度。飲片粉碎細(xì)度適中，丸劑可保持一定量的纖維，利于水分快速進(jìn)入丸芯的通道，并迅速溶散［4］。

微生物限度檢查應(yīng)作為個(gè)體化濃縮丸質(zhì)量控制的主要指標(biāo)。原料藥、輔料微生物是否符合標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)過程是否受到污染，均為成品衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)是否合格的重要影響因素［5］。微生物項(xiàng)目檢查不符合規(guī)定，不僅不利于疾病的治療，而且會對患者的健康造成嚴(yán)重不良后果［6］。

3.2 醫(yī)院開展中醫(yī)臨床復(fù)方中藥個(gè)體化丸劑的可行性

丸劑的發(fā)展歷史悠久，《神農(nóng)本草經(jīng)》指出：“藥性有宜丸者。”漢晉以來提出“丸藥以舒緩為治”“丸者緩也”?！段迨》健分芯陀小按槿〈笳咭幻叮瑩v以為大丸”等關(guān)于丸劑制備方法的描述［7］?！短交菝窈蛣┚址健分型鑴?shù)量占總制劑數(shù)量的36%［8］，其中濃縮丸是常見丸劑。

膏方同屬個(gè)體化制劑，具有滋補(bǔ)強(qiáng)身、抗衰延年、防病治病等多種作用。自秦漢時(shí)期興起，唐宋時(shí)期成形，明清時(shí)期逐漸成熟，直至近現(xiàn)代盛行，各種膏方學(xué)術(shù)流派興起，現(xiàn)代先進(jìn)的技術(shù)設(shè)備和信息技術(shù)將膏方的發(fā)展推向了新高度［9］。膏方雖然作為擁有千年文化的中醫(yī)傳統(tǒng)文化優(yōu)秀產(chǎn)物，但儲存條件較其他劑型要求高，攜帶相對不便、服用口感差。丸劑體積小，服用劑量少，質(zhì)量穩(wěn)定，不易霉變，利于攜帶與貯藏，同時(shí)能掩蓋藥物不良?xì)馕?，使藥效緩慢而持久?/p>

3.3 小結(jié)

醫(yī)院開展中醫(yī)臨床方藥個(gè)體化濃縮丸是傳承和發(fā)展傳統(tǒng)中醫(yī)藥的服務(wù)新模式，個(gè)體化制劑的臨床推廣應(yīng)用能為新醫(yī)院制劑的開發(fā)提供基礎(chǔ)研究，有利于中醫(yī)藥的傳承與發(fā)展。與醫(yī)院制劑及上市中成藥相比，中醫(yī)臨床方藥個(gè)體化濃縮丸實(shí)現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治、個(gè)體化給藥的優(yōu)勢，可根據(jù)患者的病情變化及病程發(fā)展隨癥加減用藥，提高用藥依從性。且個(gè)體化濃縮丸生產(chǎn)工藝成熟，不需要再摸索工藝，周期短，效率高，工藝參數(shù)穩(wěn)定，質(zhì)量穩(wěn)定可控。