關節腔內注射帕瑞昔布對膝骨關節炎患者血清及關節滑液細胞因子水平的影響*

李緒貴，謝維，唐瑾，李俊杰，竺義亮，李智

（1.湖北六七二中西醫結合骨科醫院，湖北 武漢 430000；2.湖北文理學院附屬醫院·湖北省襄陽市中心醫院，湖北 襄陽 441000）

膝骨關節炎是一種退行性骨關節疾病，常見于老年人群，以關節基質崩解、軟骨細胞減少為主要特征，致畸率和致殘率均較高［1］。膝骨關節炎臨床治療方式較多，包括運動和物理療法、西藥消炎鎮痛、中藥及中醫針灸、關節置換術等。以抗炎鎮痛為主的藥物是目前臨床常用的西醫治療手段，如塞來昔布、洛索洛芬鈉、雙氯芬酸鈉等，抗炎鎮痛優勢明顯，但長期口服安全性有待提高，關節腔內注射用藥可發揮局部用藥優勢，也是一種常用的給藥方法［2］。目前，藥物治療尚不能治愈膝骨關節炎，僅可緩解患者早期臨床癥狀，改善膝關節功能，延緩疾病進展。帕瑞昔布為環氧合酶2特異性抑制劑，抗炎鎮痛效果良好，多用于膝關節置換術后鎮痛，用于治療早期膝骨關節炎的報道較少［3］。本研究中探討了關節腔內注射帕瑞昔布對膝骨關節炎患者血清及關節滑液細胞因子水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合膝骨關節炎的診斷標準［4］；Kellgren-Lawrence分級為2～3級［5］；年齡大于50歲；能正常交流，依從性較好。研究方案獲醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：近期已有相關治療；對本研究中所用藥物過敏；既往膝關節骨折或有手術史；合并感染；精神疾病及心、肝、腎等器質性疾病。

病例選擇與分組：選取湖北六七二中西醫結合骨科醫院2018年1月至2020年1月收治的膝骨關節炎患者110例，入組患者按就診順序編號，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，各55例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=55）Tab.1 Comparison of patients′general data between the two groups（n=55）

1.2 方法

對照組患者給予合理飲食、規律生活指導，減輕體質量，避免過重負荷運動和高強度勞動，必要時使用手杖等減輕關節負荷；同時口服塞來昔布膠囊（Pfizer Pharmaceuticals LLC，國藥準字J20140072，規格為每粒0.2 g），每次0.2 g，每日1次，疼痛較重者每日0.4 g；鹽酸氨基葡萄糖膠囊（浙江誠意藥業股份有限公司，國藥準字H20060748，規格為每粒0.24 g＜以鹽酸氨基葡萄糖計＞），每次0.48 g，每日3次。觀察組患者鹽酸氨基葡萄糖膠囊用法用量同對照組，注射用帕瑞昔布鈉（湖南科倫制藥有限公司，國藥準字H20173309，規格為每支20 mg＜按C19H18N2O4S計＞）40 mg，加入3 mL 0.9%氯化鈉注射液中溶解，平臥、伸直患肢，于髕骨外側消毒穿刺，向中央傾斜進針，抽取關節液少量，注入帕瑞昔布溶液，完成注射后指導患者活動關節，促使藥液均勻分布于膝關節內，每隔2周1次。兩組均治療6周。

1.3 觀察指標

癥狀消失時間：記錄患者治療后疼痛、關節腫脹、僵硬等癥狀的消失時間。

關節滑液細胞因子：于治療前及治療后4周抽取患者膝關節滑液少量，采用酶聯免疫吸附（ELISA）法測定前列腺素E2（PGE2）和神經生長因子（NGF）水平，使用酶標儀分別于410 nm和150 nm波長處測定吸光度，重復測量3次，取平均值，按試劑盒說明書進行操作。

血清細胞因子：于治療前及治療后4周，抽取患者空腹靜脈血各3 mL，離心（轉速為3 000 r/min）15 min，分離血清，采用ELISA法測定血清白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

膝關節功能：治療前及治療后3周和6周，采用膝關節功能評分量表（KSS）評估患者膝關節功能狀況。膝關節功能評分分為行走情況、上下樓梯情況和功能缺陷，按行走評分+上下樓梯評分-功能缺陷評分計算總分，分值0～100分，計算分值為負值視為0分。60分以下為差，60～69分、70～84分、85分以上分別為可、良、優［6］。

不良反應：記錄治療期間發生的藥品不良反應，包括惡心、嘔吐、腹痛、疲倦、失眠、血壓升高、背痛。

1.4 統計學處理

采用SPSS 17.0統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行Fisher檢驗和χ2檢驗；計量資料以±s表示，行t檢驗；重復測量數據比較采用重復測量方差分析。所有檢測均為雙側檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表5。

表2 兩組患者關節滑液細胞因子和血清細胞因子水平比較（±s，pg/mL，n=55）Tab.2 Comparison of levels of cytokines in synovial fluid and serum between the two groups（±s，pg/mL，n=55）

表2 兩組患者關節滑液細胞因子和血清細胞因子水平比較（±s，pg/mL，n=55）Tab.2 Comparison of levels of cytokines in synovial fluid and serum between the two groups（±s，pg/mL，n=55）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。Note：Compared with those before treatment，*P＜0.05.

組別PGE2治療前88.75±23.24 87.86±24.31 0.196 0.845觀察組對照組t值P值NGF治療前92.26±25.26 91.88±23.87 0.081 0.936 IL-6治療前385.65±32.44 384.87±32.68 0.126 0.900 IL-10治療前6.58±1.27 6.59±1.32 0.040 0.968 TNF-α治療前4.21±1.08 4.22±1.12 0.048 0.962治療后4周1.49±0.32*1.74±0.41*3.565 0.001治療后4周29.24±10.52*35.26±12.33*2.755 0.007治療后4周28.62±8.85*32.36±9.57*2.128 0.036治療后4周145.26±25.37*173.25±27.42*5.557＜0.001治療后4周9.74±1.55*8.57±1.46*4.075＜0.001

表5 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%），n=55］Tab.5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=55］

3 討論

膝骨關節炎患者后期常出現蹲起困難、下肢屈伸活動受限，嚴重者行走困難，日常生活受到嚴重影響［7］。目前，膝骨關節炎的發病機制尚未完全闡明，一般認為與膝關節機械損傷、滑膜炎性增生、膝關節軟骨退行性病變導致的生物力學紊亂有關，治療以保護軟骨、抗炎、抑制滑膜炎性增生分泌的細胞因子對疾病進展的促進作用為主［8-9］。治療藥物包括抗炎鎮痛藥物、關節軟骨保護劑，但無法完全控制疾病進展，整體療效不佳，只能緩解非手術患者的臨床癥狀、延緩疾病進展［10］。塞來昔布和帕瑞昔布均是環氧合酶2特異性抑制劑，塞來昔布為口服抗炎藥，在治療關節炎時常會引起多種藥品不良反應，嚴重影響治療依從性；帕瑞昔布是注射制劑，適合部分不能口服用藥的患者［11］。

由表3可知，觀察組患者治療后的疼痛、膝關節腫脹和僵硬的消失時間均顯著短于對照組，表明帕瑞昔布通過在膝關節腔內注射給藥，可將藥物聚集于患部，發揮局部用藥的優勢，相對于口服用藥，可達到快速鎮痛、消炎的作用。由表2可知，觀察組患者治療4周后關節滑液中PGE2和NGF水平均顯著低于對照組。既往研究中對鎮痛效果的評估主要采用視覺模擬評分法，但采用膝關節滑液中的致痛因子水平評估鎮痛效果的方法更客觀。NGF為介導炎性疼痛和神經疼痛的介質，在機體產生和維持疼痛的過程中發揮重要作用，當膝骨關節炎發生時關節內會發現滑膜炎癥，刺激滑膜層的神經末梢，引起疼痛，NGF參與此過程［12］。PGE2可參與機體炎性活動，增加疼痛敏感性，并對人體關節軟骨組織的合成和代謝具有抑制作用［13］。

表3 兩組患者癥狀消失時間比較（±s，d，n=55）Tab.3 Comparison of disappearance time of symptoms between the two groups（±s，d，n=55）

表3 兩組患者癥狀消失時間比較（±s，d，n=55）Tab.3 Comparison of disappearance time of symptoms between the two groups（±s，d，n=55）

組別觀察組對照組t值P值僵硬消失28.33±5.88 32.74±6.03 3.883＜0.001疼痛消失16.35±3.52 19.03±4.65 3.408 0.001關節腫脹消失21.42±5.75 24.54±5.26 2.969 0.004

由表2可知，觀察組患者治療后血清IL-6和TNF-α水平均顯著低于對照組，而IL-10水平顯著高于對照組。膝骨關節炎發生后，TNF-α被多種細胞分泌，并與其受體結合激活信號通路（如核因子κB），促使細胞分泌IL-6和白細胞介素8等一系列促炎因子，引起炎性級聯反應，抑制IL-10、白細胞介素4等抑炎因子的釋放。使用抗炎鎮痛藥物可抑制前列腺素、IL-6生成，減輕炎性反應，促進IL-10釋放，而關節腔內注射帕瑞昔布可發揮局部用藥的優勢，能更快地減輕機體炎性反應。由表4可知，治療后不同時間觀察組患者KSS評分均顯著高于對照組，表明膝關節腔內注射帕瑞昔布能更快改善膝關節功能，這與魯璐等［14］的研究結果一致。由表5可知，治療期間觀察組不良反應發生率顯著低于對照組，口服非甾體抗炎藥使用頻次較高，藥品不良反應較多；而關節腔內注射用藥頻次較少，也無需經過消化道吸收，藥品不良反應發生率相對較少。

表4 兩組患者膝關節功能評分比較（±s，分，n=55）Tab.4 Comparison of knee joint function scores between the two groups（±s，point，n=55）

表4 兩組患者膝關節功能評分比較（±s，分，n=55）Tab.4 Comparison of knee joint function scores between the two groups（±s，point，n=55）

注：與本組治療前比較，t=9.448，6.501，*P＜0.001；與本組治療后3周比較，t=17.615，13.844，#P＜0.001。Note：Compared with those before treatment，t=9.448，6.501，*P＜0.001；Compared with those after three weeks of treatment，t=17.615，13.844，#P＜0.001.

組別觀察組對照組t值P值治療前56.75±5.52 57.33±5.64 0.545 0.587治療后3周67.25±6.12*64.51±5.94*2.383 0.019治療后6周76.52±6.23#72.77±6.05#3.202 0.002 F值F組間=25.341 F時間=51.275 F交互=40.054 P值P組間＜0.001 P時間＜0.001 P交互＜0.001

綜上所述，膝關節腔內注射帕瑞昔布可快速改善膝骨關節炎患者的臨床癥狀和膝關節功能，調節血清炎性因子水平，降低關節滑液致痛因子水平，且安全性良好。