IL-18在支氣管哮喘中的研究進展

連杰　楊麗娟　林娜

【關鍵詞】IL-18;支氣管哮喘;研究進展

中圖分類號：R562.2文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.05.012

支氣管哮喘（bronchial asthma）是一種慢性氣道炎癥，由遺傳和環(huán)境因素共同作用引起[1]，在世界范圍內影響超過3億人，在中國估計有哮喘患者3000萬左右，我國的哮喘發(fā)病率為1%～4%，兒童顯著高于成人[2]。它由多種細胞和細胞組分共同參與，這種慢性炎癥導致氣道反應性增高，從而易出現可逆性呼氣氣流受阻，癥狀表現為反復發(fā)作的喘息、氣促、胸悶或咳嗽等不適，并且通常在早晨或晚上癥狀加劇。最近的研究發(fā)現白細胞介素-18（interleukin-18，IL-18）參與了哮喘的發(fā)病機制，比如IL-18的基因多態(tài)性、信號傳導、血清學等與哮喘易感性相關。由此提出疑問：在IL-18的產生及信號傳導過程中任一環(huán)節(jié)破壞是否與哮喘的治療有關，以下從白細胞介素、IL-18概述、IL-18與哮喘的關系以及IL-18在支氣管哮喘中的治療做綜述分析。

1白細胞介素

白細胞介素（interleukins，ILs）是由多種不同細胞分泌并且同時具有復雜功能的細胞因子，在免疫細胞的分化、成熟以及機體的免疫功能和炎癥反應中起著重要調節(jié)作用。白細胞介素參與多種重要的生理過程，它們的失調可能導致體內免疫失調，從而來調節(jié)自身免疫性疾病[3]。研究表明，由嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞產生的IL-31與自身免疫性皮膚病有不同的關聯，尤其是那些以瘙癢為主要癥狀的疾病，如慢性自發(fā)性蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、特應性皮炎、銀屑病等[4];IL-35通過誘導調節(jié)細胞和抑制輔助型T淋巴細胞參與抑制自身免疫性疾病的發(fā)生，例如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎（RA）、炎癥性腸病（IBD）、多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病、銀屑病、自身免疫性肝炎等[5];IL-32參與許多慢性炎癥性疾病和過敏性疾病的發(fā)病機制，例如RA、慢性阻塞性肺疾病 （COPD）、IBD、慢性鼻竇炎和哮喘等[6]。因此，白細胞介素可能在免疫性疾病中起重要作用（例如哮喘）。同時，白細胞介素的基因多態(tài)性也與慢性牙周炎、牛皮癬和前列腺癌[6～7]等多種疾病的易感性有關。

2IL-18的概況

2.1IL-18的結構與來源IL-18屬于IL-1細胞因子家族[8]，IL-1細胞因子家族成員包括 11種促炎細胞因子如IL-1α、IL-1β、IL-33、IL-18、IL-36α、IL-36β和IL-36γ等和抗炎細胞因子，包括IL-1受體拮抗劑 （IL-1Ra）、IL-36Ra、IL-37和IL-38[9]。其中IL-18最初是從經痤瘡丙酸桿菌和脂多糖聯合處理的小鼠血清中分離出來的一種蛋白質，以無活性的前體形式存在，鼠IL-18的前體蛋白（proIL-18）是由192個氨基酸分子組成，需要由IL-1β轉化酶（ICE）或半胱天冬酶-1（caspase-1）進行加工成157個氨基酸的成熟蛋白才具有生物學活性，成熟的IL-18分子量序列大小為18 kD，人體內IL-18有65%的氨基酸分子序列與小鼠是相同的[10]，在結構上與IL-1相似，鼠IL-18與鼠IL-1α和IL-1β的氨基酸序列均具有一定的同源性[11]。

2.2IL-18的生物學特性研究發(fā)現，IL-18可在巨噬細胞、樹突狀細胞和上皮細胞等多種細胞表面表達[12～13]，與先天性和適應性免疫系統各個方面均有關聯，例如：角質形成細胞產生的IL-18可以通過在初始皮膚損傷部位通過募集樹突狀細胞來促進慢性炎癥，從而導致銀屑病發(fā)展;在類風濕關節(jié)炎滑膜中，由活化的單核細胞衍生細胞表達的IL-18通過促進炎癥作用來參與類風濕關節(jié)炎的發(fā)病;兩個獨立的小組研究均表明在克羅恩病的黏膜活檢中均有IL-18的強烈過度表達[14]，因此，IL-18在克羅恩中起重要作用。同時在支氣管哮喘的發(fā)病中也起到了重要作用，IL-18參與支氣管哮喘的發(fā)病機制主要通過Th1/Th2細胞的調節(jié)[15]，IL-18對于Th1和Th2細胞分化具有雙重作用，目前研究認為，IL-18誘導Th1或Th2細胞分化主要取決于人體局部細胞環(huán)境中存在的各種細胞因子[16]。例如，IL-4可以誘導Th2細胞發(fā)育，而IL-12誘導Th1細胞發(fā)育，同時IL-18可以增強Th1發(fā)育，但當IL-18與IL-12聯合使用時，IL-18可以加速IL-12對Th1細胞的分化，并參與Th1細胞誘導產生IFN-γ，同時會抑制Th2細胞的分化，進而降低IgE水平、抑制氣道高反應性以及細胞炎癥[10]。但在沒有IL-12的情況下IL-18也可以誘導T細胞、NK細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞產生Th2細胞因子，使IgE濃度增高以及誘導嗜酸性粒細胞在炎癥部位的聚集[10]，這種單獨的IL-18誘導體內IgE蓄積完全取決于IL-4/IL-4R系統[17]。除此以外，單獨的IL-18還可以誘導Th1細胞產生Th2細胞因子，例如IL-3、IL-9和IL-13等，而IL-13和IFN-γ又可導致哮喘[18]。由此推理可知，患有哮喘的兒童血清IL-18水平明顯升高[19]。

2.3IL-18的信號傳導（1）IL-18的受體復合物。研究發(fā)現人霍奇金淋巴瘤細胞L428（human Hodgkin lymphoma cells L428）表面高表達人白細胞介素18受體（hIL-18R），hIL-18R的分子量在60～100 kDa的范圍內，其內部的氨基酸分子序列與IL-1受體相關蛋白 （IL-1RrP）完全一致。當IL-1Rrp在COS-1細胞中表達時，IL-18可與之結合并導致NF-κB的激活[20]。由此可知，IL-1Rrp是IL-18的重要結合部位。WAWROCKI等[21]報道IL-18R主要表達在Th1細胞、NK細胞和B細胞等細胞載體上，該受體屬于IL-1R家族，是一種異源二聚體，由IL-18Rα和IL-18Rβ兩條多肽鏈組成，IL-18Rα鏈負責以低親和力與IL-18結合。而IL-18Rβ鏈負責增強受體與IL-18的結合強度，并將信號傳遞到細胞內部。（2）IL-18激活的信號傳導途徑。IL-18是一種重要的炎性細胞因子，通過與IL-18Rα鏈和IL-18Rβ鏈結合，形成復合物來啟動信號傳導，在復合物形成后，髓樣細胞分化因子（MYD88）聚集在IL-18R的細胞內段，給IL-1R中的相關激酶（IRAK）活化提供啟動平臺，IRAK磷酸化后與TNFR相關因子-6（TRAF-6）相互結合作用，這導致了NF-κB向細胞核轉移易位[22]。IL-18Rα、MyD88和IRAK均是傳導過程中所需重要蛋白質，任意環(huán)節(jié)受損，IL-18或IL-1均不能刺激小鼠的脾細胞產生反應。

2.4IL-18的基因多態(tài)性人類IL-18的基因位于11q22.2-22.3號染色體上，由6個外顯子和5個內含子基因組成，它的基因表達由兩個啟動區(qū)進行調節(jié)，分別是位于外顯子l的上游（啟動區(qū)1）和外顯子2的上游（啟動區(qū)2）。目前已有研究表明IL-18基因啟動子區(qū)多態(tài)性與許多炎癥性和特應性疾病（例如哮喘）有關[23]。在哮喘患兒中IL-18-607C/A和-137 G/C是IL-18的兩個最常研究的單核苷酸多態(tài)性（SNP），然而，這些研究的結果并不一致。EZZAT等人[24]發(fā)現IL-18-607C/A SNP的等位基因和基因型分布頻率均與哮喘顯著相關，但哮喘的嚴重程度與-607C/A基因型和等位基因頻率分布之間并無任何統計學上的相關性。此外，攜帶CA基因型哮喘兒童的血清總IgE水平明顯高于對照組。IMBODEN等[25]報道了瑞士人群中IL-18基因啟動子區(qū)-137G等位基因與過敏性哮喘有關，并認為IL-18基因變異是過敏性哮喘的重要遺傳決定因素。鐘丹丹等[23]通過研究山東哮喘組301 例及對照組288例，發(fā)現IL-18多態(tài)性位點（IL-18/-607C/A，IL-18/-137G/C）的基因分型中攜帶（-607C/A）AA基因型的人群患哮喘風險更大。LACHHEB等[26]在突尼斯哮喘兒童中的數據表明IL-18基因啟動子區(qū)-607 C/A多態(tài)性A等位基因與哮喘風險具有明顯相關性，但與哮喘的嚴重程度無關。MA等[27]在2012年進行了一項Meta分析，以評估IL-18基因啟動子中的單核苷酸多態(tài)性-607C/A（rs1946518）和-137G/C（rs187238）與哮喘風險之間的關聯，結果表明，IL-18基因啟動子區(qū)域-607C/A多態(tài)性AC/CC基因型的個體與哮喘風險增加相關，而-137G/C多態(tài)性與哮喘風險之間沒有明顯相關性。而少部分研究則表明IL-18的基因多態(tài)性與哮喘之間缺乏相關性[28～29]。

3IL-18與支氣管哮喘

哮喘是一種慢性炎癥性疾病，其發(fā)病機制復雜，與免疫、精神、神經、遺傳因素、內分泌因素有關[30]，其中細胞因子在哮喘的發(fā)病反應機理中常常起重要主導作用。XU等[31]研究表明，向實驗小鼠體內注入的IL-18主要通過激活Th2細胞因子和氣道嗜酸性粒細胞的增多而發(fā)展為哮喘，可知哮喘患者血清中IL-18的表達水平明顯高于正常人。越來越多的研究表明，IL-18具有以下特點，包括它可刺激肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒、將粒細胞誘導至體內炎癥高發(fā)部位、增加自然殺傷 （NK） 細胞毒性、誘導IgE的產生以及調節(jié)Th1和Th2細胞反應。其導致哮喘的發(fā)病機制可總結為以下特點：（1）與Th1/Th2細胞的失衡有關，兩者傳統上被認為是相互拮抗的，Th1細胞表面大量表達IL-18Rα，而Th2細胞上幾乎沒有表達，因此IL-18可以加速Th1細胞的分化[32]。當IL-18與IL-12聯用時，IL-18可以加速Th1細胞產生IFN-γ，并同時抑制Th2反應;此外，IL-18也可單獨誘導T細胞、NK細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞產生Th2細胞因子，例如 IL-4、IL-5、IL-9、IL-10 和 IL-13等，這些細胞因子又促進了嗜酸性粒細胞的活化、IgE和氣道黏液的產生，從而引發(fā)哮喘[33]。（2）與IL-18和IL-18結合蛋白（IL-18BP）的失衡有關，IL-18BP對IL-18具有高度的親和力，當兩者失衡時，循環(huán)中游離IL-18的水平升高，從而導致支氣管哮喘疾病的發(fā)生發(fā)展[32]。（3）如上所述，不少研究表明哮喘與IL-18的基因多態(tài)性有關，其中IL-18-607C/A和-137 G/C是哮喘患者中最常研究的兩個基因位點。因此，IL-18是支氣管哮喘發(fā)病機制中的重要一環(huán)，并且有希望成為哮喘相關療法的治療靶標。

4IL-18在哮喘治療中的意義

目前，在人類和小鼠模型中，越來越多的證據表明IL-18在哮喘的發(fā)生和發(fā)展中起作用。患者和健康對照者之間IL-18表達的差異表明可能使用抗IL-18來治療以高水平IL-18為特征的哮喘患者。如上所述，IL-18與IL-12聯合使用時會抑制Th2細胞的分化以及降低IgE水平、抑制氣道高反應性以及細胞炎癥。IL-18與Th2細胞反應有關，向小鼠內注射IL-18可增強抗原誘導的Th2細胞因子和血清IgE水平以及嗜酸性粒細胞在呼吸道的聚集[23]。研究發(fā)現，死于哮喘的患者肺中IL-18過量產生，于是推斷阻斷IL-18可能是治療嚴重哮喘的可行方法，例如：抗IL-18抗體、抗IL-18R抗體、IL-18結合蛋白、caspase-1抑制劑和IL-18信號轉導途徑下游基因的抑制劑在重癥哮喘患者的治療中可能具有臨床價值[19]。總而言之，IL-18/Th2途徑的特異性阻斷可能是包括哮喘在內的免疫性疾病的有效治療方法。

5小結與展望

過敏和自身免疫性疾病是多因素疾病，其中遺傳和環(huán)境因素都起著至關重要的作用。盡管它們以不同的表型為特征，但這些疾病通常具有共同且復雜的細胞因子環(huán)境，這些細胞因子參與其發(fā)病機制。例如，IL-18/Th2在哮喘的病因中起重要作用。但是，IL-18的基因多態(tài)性與哮喘之間的關系尚無統一定論，需要加大研究樣本量進一步明確。此外，我們需要明確IL-18在鼠模型中對哮喘的治療意義是否適用于人類哮喘。因此，需要進一步的研究來探索IL-18在人類哮喘中的治療潛力。

參考文獻[1] 王玲，魏妍榮，王麗霞，等.ORMDL3基因多態(tài)性位點與烏魯木齊地區(qū)維吾爾族人群支氣管哮喘的關聯分析[J].臨床檢驗雜志，2019，37（2）：92-96.

[2] REIHMAN A E，HOLGUIN F，SHARMA S.Management of severe asthma beyond the guidelines[J].Curr Allergy Asthma Rep，2020，20（9）：47.

[3] CHEN L X，XU C M，GAO F，et al.Associations of IL-18 and IL-9 expressions and gene polymorphisms with asthma[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2020，24（12）：6931-6938.

[4] GIBBS B F，PATSINAKIDIS N，RAAP U.Role of the pruritic cytokine IL-31 in autoimmune skin diseases[J].Front Immunol，2019，10：1383.

[5] SU L C，LIU X Y，HUANG A F，et al.Emerging role of IL-35 in inflammatory autoimmune diseases[J].Autoimmun Rev，2018，17（7）：665-673.

[6] XIN T，CHEN M，DUAN L W，et al.Interleukin-32：its role in asthma and potential as a therapeutic agent[J].Respir Res，2018，19（1）：124.

[7] JURECEKOVA J，BABUSIKOVA E，SIVONOVA M K，et al.Association between interleukin-18 variants and prostate cancer in Slovak population[J].Neoplasma，2017，64（1）：148-155.

[8] KAUR R，RAWAT A K，KUMAR S，et al.Association of genetic polymorphism of interleukin-17A & interleukin-17F with susceptibility of psoriasis[J].Indian J Med Res，2018，148（4）：422-426.

[9] 王倩，鄧賓，張曉宏.IL-10、IL-18在紅斑狼瘡患者中的表達及與預后的相關性研究[J].中國實驗診斷學，2021，25（9）：1346-1347.

[10] NAKANISHI K，YOSHIMOTO T，TSUTSUI H，et al.Interleukin-18 regulates both Th1 and Th2 responses[J].Annu Rev Immunol，2001，19：423-474.

[11] HIROOKA Y，NOZAKI Y.Interleukin-18 in inflammatory kidney disease[J].Front Med （Lausanne），2021，8：639103.

[12] 孫鵬，劉堯，胡勁輝，等.補體C3與C4和IL-23在系統性紅斑狼瘡患者感染診斷中的價值[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2019，29（4）：570-573.

[13] 張棟，林娜，李沛隆.白介素與支氣管哮喘[J].新疆醫(yī)學，2019，49（7）：726-728.

[14] BOMBARDIERI M，MCINNES I B，PITZALIS C.Interleukin-18 as a potential therapeutic target in chronic autoimmune/inflammatory conditions[J].Expert Opin Biol Ther，2007，7（1）：31-40.

[15] 高陽，楊帆.支氣管哮喘患者外周血Th1、Th2與Th17細胞表達水平及臨床意義[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2017，29（1）：76-79.

[16] YASUDA K，NAKANISHI K，TSUTSUI H.Interleukin-18 in health and disease[J].Int J Mol Sci，2019，20（3）：649.

[17] NANDA J D，HO T S，SATRIA R D，et al.IL-18：the forgotten cytokine in dengue immunopathogenesis[J].J Immunol Res，2021，2021：8214656.

[18] KAPLANSKI G.Interleukin-18：biological properties and role in disease pathogenesis[J].Immunol Rev，2018，281（1）：138-153.

[19] ZHANG H Y，WANG J L，WANG L，et al.Role of IL-18 in atopic asthma is determined by balance of IL-18/IL-18BP/IL-18R[J].J Cell Mol Med，2018，22（1）：354-373.

[20] MA J，LAM I K Y，LAU C S，et al.Elevated interleukin-18 receptor accessory protein mediates enhancement in reactive oxygen species production in neutrophils of systemic lupus erythematosus patients[J].Cells，2021，10（5）：964.

[21] WAWROCKI S，KIELNIEROWSKI G，RUDNICKA W，et al.Interleukin-18，functional IL-18 receptor and IL-18 binding protein expression in active and latent tuberculosis[J].Pathogens，2020，9（6）：451.

[22] REX D A B，AGARWAL N，PRASAD T S K，et al.A comprehensive pathway map of IL-18-mediated signalling[J].J Cell Commun Signal，2020，14（2）：257-266.

[23] 鐘丹丹，馬紅慧，劉加順.IL-18水平表達及IL-18基因多態(tài)性與哮喘病的相關性研究[J].中國免疫學雜志，2019，35（4）：480-484.

[24] EZZAT D，MORGAN D，MOHAMED R，et al.Genetic association of interleukin 18 （-607C/A，rs1946518） single nucleotide polymorphism with asthmatic children，disease severity and total IgE serum level[J].Cejoi，2019，44（3）：285-291.

[25] IMBODEN M，NICOD L，NIETERS A，et al.The common G-allele of interleukin-18 single-nucleotide polymorphism is a genetic risk factor for atopic asthma.The SAPALDIA Cohort Study[J].Clin Exp Allergy，2006，36（2）：211-218.

[26] LACHHEB J，CHELBI H，AMMAR J，et al.Promoter polymorphism of the IL-18 gene is associated with atopic asthma in Tunisian children[J].Int J Immunogenet，2008，35（1）：63-68.

[27] MA Y，ZHANG B，TANG R K，et al.Interleukin-18 promoter polymorphism and asthma risk：a meta-analysis[J].Mol Biol Rep，2012，39（2）：1371-1376.

[28] LIU H，FENG Y，ZHANG W，et al.Interleukin-18 polymorphisms deficiency association with asthma risk：an update meta-analysis[J].Iran J Allergy Asthma Immunol，2019，18（3）：251-261.

[29] CHENG D Y，HAO Y W，ZHOU W L，et al.The relationship between interleukin-18 polymorphisms and allergic disease：a meta-analysis[J].Biomed Res Int，2014，2014：290687.

[30] 趙全恩，黃戈平.肺炎支原體感染對小兒支氣管哮喘急性發(fā)作的影響[J].新疆醫(yī)學，2020，50（3）：259-261.

[31] XU M H，YUAN F L，WANG S J，et al.Association of interleukin-18 and asthma[J].Inflammation，2017，40（1）：324-327.

[32] DINARELLO C A，NOVICK D，KIM S，et al.Interleukin-18 and IL-18 binding protein[J].Front Immunol，2013，4：289.

[33] ROVINA N，DIMA E，BAKAKOS P，et al.Low interleukin （IL）-18 levels in sputum supernatants of patients with severe refractory asthma[J].Respir Med，2015，109（5）：580-587.

（收稿日期：2021-11-09修回日期：2021-12-13）

（編輯：梁明佩）