雙聯抗生素治療COPD急性加重期的研究

周靜　沈景昊　湯鶯等

【關鍵詞】COPD;抗生素;雙聯;β-內酰胺類藥物;氟喹諾酮類藥物

【中圖分類號】R453.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-5249（2022）08-0037-04

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種復雜而異質性的疾病，其特征在于慢性氣道阻塞和肺外表現。COPD急性加重期患者出現呼吸道癥狀急性加重，需要更改常規藥物治療方案方可緩解，嚴重者可危及生命。COPD急性加重期以細菌性感染較為常見，且抗生素的經驗性治療在COPD急性加重期是最常見的，而這種經驗性用藥往往缺乏給藥依據。COPD氣道炎癥的一個重要特征是持續存在下呼吸道感染或反復出現下呼吸道感染的急性加重，最常見的細菌是流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和肺炎鏈球菌，越來越多的證據表明重癥COPD患者存在銅綠假單胞菌感染[1-2]。這些細菌對諸多抗生素表現出很高的耐藥性，嚴重系統性感染通常采用兩種藥物聯合的經驗性治療。在COPD急性加重期抗菌藥物選擇上需要重點關注短期療效，如能盡早的緩解胸悶、氣喘癥狀，改善咳嗽、咳痰癥狀，減少急性加重的風險等[3]。革蘭氏陰性桿菌敗血癥治療多采用多種抗菌藥物聯合應用，且已有實驗證實[4]，β-內酰胺類抗生素和氨基糖苷類藥物的聯合治療。總體而言，與單用β-內酰胺類藥物治療的革蘭氏陰性桿菌性膿毒癥患者相比，使用β-內酰胺類藥物聯合治療的患者死亡率并未顯著降低。氟喹諾酮類藥物抗菌譜廣，抗菌活性強，尤其對G-桿菌的抗菌活性高。因此，β-內酰胺類與氟喹諾酮的聯合用藥來治療COPD急性加重是一個有利的組合。目前越來越多的耐藥性革蘭氏陰性桿菌出現，抗菌藥物的聯合使用目前已越來越多的被運用到臨床，盡管氟喹諾酮類藥物因其相對廣泛的抗菌活性和公認的安全性而越來越多地使用，但尚缺乏將氟喹諾酮類藥物納入治療革蘭氏陰性桿菌的聯合抗菌方案中的研究。

作為評估的標志，選擇了視覺模擬評分（VAS）、微生物檢測結果、肺功能測定和C反應蛋白（CRP）。微生物測定包括微生物種類及藥敏試驗檢查;肺功能測定包括一秒用力呼氣容積（FEV1）等;CRP作為細菌感染的重要標志是相對可靠的[5]。筆者認為與單一使用β-內酰胺類抗生素的患者相比，經驗性使用氟喹諾酮類藥物聯合β-內酰胺類抗生素治療COPD急性加重期患者會增加其治療的有效率。本研究的主要目的是比較β-內酰胺類和氟喹諾酮類抗生素聯合用藥與單用β-內酰胺類抗生素治療成人COPD急性加重期患者的療效。

1對象與方法

1.1研究對象

在2020年9月至2021年9月在蘇州市相城人民醫院篩選了170例COPD急性加重期的住院患者。針對入組患者均需要詢問：（1）年齡;（2）性別;（3）吸煙年數量;（4）存在基礎疾病;（5）平時活動耐量情況及每年急性加重情況;（6）一周內胸部影像學檢查;（7）近期癥狀改變及藥物治療情況。針對上述情況選擇入組人群，155例被登記并隨機分配到A組（80例）和B組（75例）。幾乎所有A組患者[80例中有79例（98.8%）]和B組患者[75例中60例（80%）]都完成了試驗。

納入標準：（1）年齡≥45歲;（2）根據全球慢性阻塞性肺疾病倡議（GOLD）診斷為Ⅰ～Ⅳ期的COPD[6];（3）有急性加重依據[根據Anthonisen等[7]的定義，在14d內出現體征：1型（呼吸困難增加，痰量增加，痰液膿腫）或2型（涉及2～3個需要住院的癥狀）]，并且使用抗生素至少1d。

排除標準：（1）最近發現或未解決的肺部惡性腫瘤;（2）其他需要抗生素治療的感染性疾病;（3）X光片上的肺炎征象;（4）腎衰竭;（5）嚴重精神類疾病不能配合者。

1.2方法

在入院24h內，分別測定兩組患者的VAS評分、微生物檢測結果、肺功能水平和CRP水平。A組接受單一抗生素治療，單獨使用β-內酰胺類抗生素;B組接受一種β-內酰胺類抗生素和一種氟喹諾酮類抗生素。本研究中對革蘭陰性桿菌有抗菌活性的β-內酰胺類抗生素包括哌拉西林-他唑巴坦、替卡西林-克拉維酸、亞胺培南-西司他丁、美羅培南、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢噻肟和頭孢克肟。氟喹諾酮類抗生素包括環丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星。當目前所選擇抗生素初始治療失敗時，主治醫師有權重新評估臨床狀態及相關的臨床檢測數據，并用更合適的治療取代研究中的抗生素治療。在臨床藥劑師的支持下每天記錄安全性，以報告不良事件。

1.3觀察指標

在第1天和第10天，分別對每位入組患者進行臨床癥狀評估，并抽取、采集血液，測定CRP水平。由實驗室技術人員進行肺功能檢測和痰標本采集后行微生物培養測定。呼吸內科醫生通過10分VAS評分對呼吸急促、疲倦、咳嗽和痰色等癥狀進行評分[8]。治療成功包括為治愈（與惡化有關的癥狀和體征完全消失）或好轉（癥狀和體征消失或減少，沒有新的與感染相關的癥狀或體征）;治療失敗被定義為未能解決癥狀和體征，癥狀和體征惡化，出現與初次感染或新感染有關的新癥狀和體征，或死亡。次要終點包括FEV1、血清CRP、癥狀和微生物學反應。

1.4統計學方法

使用SAS軟件9.1.3版和R軟件3.2.4版進行數據分析。連續變量用（x±s）表示;分類變量用[n（%）]表示，采用正態分布數據的t檢驗和非正態分布數據的Mann-WhitneyU檢驗;兩組間的頻率差異用χ2檢驗進行分析。當比較兩個小群體的比例差異時，使用Fisher-Exact檢驗。在研究過程中沒有丟失數據。根據病情惡化的類型、有無細菌、血清CRP水平和肺功能測試進行亞型劃分。用Logistic回歸分析檢驗亞組間療效的異質性。以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1基線特征

兩組在人口學特征、吸煙人數、VAS評分、基線FEV1、基線用力肺活量、合并癥、白細胞計數、CRP水平、氧分壓、二氧化碳分壓、吸入皮質類固醇激素和全身皮質類固醇使用等比較無統計學差異（P<0.05），見表1。FD0A5204-84D4-48BF-B01C-ED9E48D31416

2.2主要研究終點

在研究人群中，A組48例（60.8%）和B組36例（60.0%）在第10天評估為臨床治療成功。兩組臨床治療成功率無明顯差異（P>0.999），見表2。

2.3次要研究終點

2.3.1肺功能

139例受試者分別于第1、10天收集肺功能對比結果。A組和B組的基礎FEV1分別為（0.75±0.19）L和（0.73±0.21）L。兩種療法的FEV1無顯著差異（P=0.22），見表2。

2.3.2血清CRP

第10天B組C反應蛋白下降幅度明顯大于A組[（-26.9±15.7）mg/L，（-22.1±14.5）mg/L，P=0.004]，有統計學意義（表2）。

2.3.3癥狀評分

第10天A組癥狀評分平均變化為（-10.6±9.6）分，B組為（-10.5±13.3）分，兩組癥狀評分無統計學意義，（P>0.05），見表2。

2.3.4微生物檢測結果

139例患者在第1天與第10天的總體細菌學反應：病原菌以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、綠膿桿菌和鮑曼不動桿菌為主。A組79例患者中有70例（88.6%）細菌清除成功，B組60例中有58例（96.7%）細菌清除成功（P<0.05）。對于兩種最常見的病原菌（肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌），B組與A組比較無顯著差異（肺炎鏈球菌：94.4%比96.9%，P>0.999;流感嗜血桿菌：87.5%比95.2%，P=0.483）。B組在革蘭氏陰性菌的微生物學成功率高于A組：綠膿桿菌（100%比33.3%）、鮑曼不動桿菌（100%比20%），差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

3討論

抗生素聯合治療和單一治療的COPD急性加重期患者在第10天的成功率無明顯差異;同時，在第10天的微生物種類檢測方面，聯合氟喹諾酮類治療革蘭陰性桿菌并不比單一抗生素治療更具優勢。但是，聯合治療組對革蘭氏陰性菌的有效率高于單一治療組。某些抗菌藥物，如氟喹諾酮類、大環內酯類、β-內酰胺類、多西環素和甲氧芐啶-磺胺甲惡唑，已被證實能有效治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的細菌感染。一些結果表明，廣譜抗生素在治療慢性阻塞性肺疾病進行性惡化方面更有效[9]。最后，與使用單一療法的患者相比，在第10天，聯合使用抗生素治療的患者臨床癥狀的改善性并沒有表現出明顯的優勢;在肺功能恢復或全身炎癥主要癥狀的緩解方面沒有觀察到差異。

本文研究表明COPD加重的主要原因是肺炎鏈球菌（35.9%）、流感嗜血桿菌（20.9%）、銅綠假單胞菌（12.9%）和鮑曼不動桿菌（8.6%）。此結果與其他研究的結果是一致的[10]。

這是一項評估抗生素聯合治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的隨機試驗。本研究沒有發現兩組間在治療的第10天臨床成功率有顯著的差異。本研究結果表明，根據藥敏試驗結果，目前尚不清楚當單一的β-內酰胺類藥物治療中、重度及以上COPD伴病情惡化時，選擇β-內酰胺類藥物聯合氟喹諾酮類藥物同時治療是否有優勢。然而，這應該考慮到此次研究規模小，是否能提供足夠的統計效力來檢測兩個干預組之間的差異。同時，由于觀察的時間較短，沒有后續的對比研究，是否需要延長療效評估的隨訪跟蹤。并且，該項研究并不是屬于安慰劑對照研究，存在局限性。因此，COPD急性加重期患者存在下呼吸道感染的入選可能增加了觀察到的治療效果。此外，選擇COPD急性加重期且改變常規口服藥物治療方案無效，需要住院治療的患者，根據GOLD分級多為中、重度及以上的患者。他們病情危重，肺功能、全身情況均較差，在這些多種因素的影響下，存在治療效果差、癥狀容易反復加重等情況。由于聯合治療在總體分析中并沒有優于單一治療，因此評估某些亞組是否受益于抗生素是很重要的。很明顯，慢性阻塞性肺疾病患者的氣道帶有一定的細菌負荷，細菌負荷的增加甚至新菌株的加入并不一定會導致病情惡化。在本研究中，作為評估指標的CRP作為經典的監測細菌性感染的指標是相對可靠的。COPD患者通常伴有全身性炎性指數升高或者營養不良[11]，COPD急性加重期由于體內免疫反應激烈，代謝強度較高，對營養的需求量大，因此營養治療的效果與患者的預后之間密切相關[12-13]。本研究中沒有對所有入組患者進行營養進行跟蹤計算，如能在營養支持方面增加食療及中醫中藥等規范的建議并進行營養評估可使結果更具可靠性。在本研究中，沒有發現除降低血清學CRP檢測水平外使用抗生素聯合治療COPD急性加重期相比較單一抗生素有任何優勢。

4結論

COPD急性加重期采用β-內酰胺聯合氟喹諾酮的治療在第10天的臨床療效與單獨使用β-內酰胺相當，但在第10天的微生物學療效上更占優勢，聯合治療可更大程度地降低血清CRP水平，值得臨床推廣。FD0A5204-84D4-48BF-B01C-ED9E48D31416