腸道菌群與2型糖尿病相關(guān)性的中西醫(yī)探索

★ 彭海蘭 李長輝（.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院 沈陽 0000；.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 沈陽 0000）

2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）常表現(xiàn)為機(jī)體的胰島素抵抗，其發(fā)生、發(fā)展與遺傳和環(huán)境等多種因素相關(guān)。近年來我國T2DM發(fā)病率逐年上升，第九版《全球糖尿病概覽》顯示，我國糖尿病人數(shù)為1.164億，位列世界首位，并預(yù)計(jì)2045年將高達(dá)1.472億，其中T2DM患者人數(shù)達(dá)90%以上。

腸道微生態(tài)即腸道菌群能夠在人體組織器官中發(fā)揮如代謝、免疫調(diào)節(jié)等關(guān)鍵作用［1］。正常人腸道中含豐富而復(fù)雜的菌群,以厚壁菌門（約占50%~75% ）和擬桿菌門（約10%~50%）為主［2］，每個細(xì)菌群都具有獨(dú)特的生物學(xué)特點(diǎn)。前人的多項(xiàng)早期臨床研究已初步發(fā)現(xiàn)，T2DM患者腸道中主要含糞便擬桿菌屬、hathewayi梭菌、多枝梭菌、共生梭菌、遲緩埃格特菌、大腸桿菌等條件致病菌，而厚壁菌門、雙歧桿菌等益生菌相對豐度低，且T2DM患者亦富含產(chǎn)硫酸鹽的脫硫弧菌屬［3-4］。

1 腸道菌群與T2DM的相關(guān)病理機(jī)制

目前有關(guān)腸道菌群紊亂致T2DM的相關(guān)機(jī)制尚未明確，但其主要通過介導(dǎo)胰島素抵抗參與T2DM的發(fā)生發(fā)展，且普遍認(rèn)為通過參與短鏈脂肪酸代謝、膽汁酸代謝及內(nèi)毒血癥的形成等，影響機(jī)體整體代謝水平的變化，相關(guān)途徑及機(jī)制見表1。

表1 腸道菌群紊亂致T2DM相關(guān)機(jī)制

2 治療

2.1 膳食纖維飲食干預(yù)

長期高糖高脂肪飲食會使人體腸道壁內(nèi)微生物的結(jié)構(gòu)組成發(fā)生改變，腸道壁黏膜功能受損，腸道血液通透性下降增加，介導(dǎo)肥胖與體內(nèi)胰島素相互抵抗的情況發(fā)生。高膳食纖維可有效增加T2DM患者腸道中的有益菌株, 促進(jìn)短鏈脂肪酸的分泌，從而改善T2DM患者血糖濃度［9］。張烽［10］在研究中發(fā)現(xiàn)，高纖維食物飲食能富集腸道中產(chǎn)短鏈脂肪酸菌，刺激腸道細(xì)胞分泌GLP-1，升高胰島素水平，降低炎癥和硫化氫水平。此外，高膳食纖維還可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群促進(jìn)腸道細(xì)胞對硫化氫的降解，促進(jìn)脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖調(diào)節(jié)糖代謝。

2.2 益生菌和益生元

益生菌膠囊能有效改善患者腸道內(nèi)的微生態(tài)。應(yīng)用巴氏益生菌、活血桿菌素等膠囊藥物治療T2DM患者，能明顯增加腸道有益菌的繁殖數(shù)量, 抑制機(jī)體腸道中有害生物菌群的生長，促進(jìn)腸道菌群平衡，提高機(jī)體自身免疫功能，改善胰島素抵抗，減少胰高血糖素分泌，起到維持血糖水平穩(wěn)定的作用［11-12］。

連明珠等［13］基于國外前期研究結(jié)果（Toll樣受體4與糖脂代謝及炎癥狀態(tài)呈正相關(guān)［14］），予患者口服雙歧桿菌四聯(lián)活菌片3個月后，TLR4水平下降顯著，從側(cè)面反映雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療超重T2DM具有一定的療效。陳海濱等［15］發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合西格列汀治療T2DM患者后，患者腸道中雙歧桿菌、乳酸桿菌及雙歧桿菌/大腸桿菌濃度升高，膽囊收縮素水平、大腸桿菌、糞腸球菌濃度均顯著降低。

益生元具有刺激腸道有益菌增殖的功效，能夠在腸道菌群的作用下形成短鏈脂肪酸，降低炎癥因子，改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)，主要有菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖等。因其不能被上消化道水解、吸收，相對于益生菌制劑存在安全性、胃酸消化作用下存活率不高等問題，可以安全有效地廣泛作用于各類腸道菌群［16］。

2.3 西醫(yī)治療

2.3.1 藥物治療阿卡波糖可有效改善人體腸道菌群的豐度，增加雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸桿菌等有益菌，減少有害菌的大量繁殖和生長，改善腸道內(nèi)的生態(tài)環(huán)境。DPP-4抑制劑及GLP-1受體激動劑在臨床中廣泛用于治療T2DM，并不斷在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，T2DM患者使用DPP-4抑制劑及GLP-1受體激動劑后，腸道菌群的多樣性增加，且腸道菌群的構(gòu)成和正常人差異甚微［17］。研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍不僅能增加機(jī)體對胰島素的敏感度，提高葡萄糖利用率，改善胰島素抵抗，還能明顯增加益生菌，減少有害菌，改善腸道菌群失衡狀態(tài)［18］。

2.3.2 代謝手術(shù)外科手段-代謝手術(shù)主要包括可調(diào)式胃束帶術(shù)、袖套式胃切除術(shù)、Roux-en-Y胃旁路術(shù)、膽胰分流術(shù)、膽胰曠置-十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)等，是目前肥胖T2DM最有效的治療手段，主要通過手術(shù)切除改變胃的大小及營養(yǎng)液流入消化道的途徑，影響胃內(nèi)食物的消化吸收，改變?nèi)梭w胃腸道內(nèi)的代謝激素及影響膽汁的正常分泌來達(dá)到治療目的。

劉海軍［19］使用高脂飲食聯(lián)合鏈脲佐菌素誘導(dǎo)T2DM大鼠模型，分為RYGB組和假手術(shù)組，通過采用16S核糖體RNA基因測序分析腸道菌群，術(shù)后發(fā)現(xiàn)RYGB組的擬桿菌門、變形菌門、梭桿菌門和放線菌門富集，而假手術(shù)組的厚壁菌門和庶微菌門富集。結(jié)合T2DM大鼠腸道菌群特征，鑒定出腸道菌群中的紅蝽?xiàng)U菌科可能在術(shù)后葡萄糖代謝改善中發(fā)揮積極作用。

2.3.3 糞菌移植糞菌移植法治療T2DM主要通過將健康捐助者糞便中的菌群移植到患者的胃腸道中，以此增加患者腸道菌群豐度，恢復(fù)患者的腸道菌群環(huán)境，達(dá)到治療疾病目的。Wang Hui等［20］通過攝入高脂飲食并結(jié)合鏈脲佐菌素建立T2DM小鼠模型，用糞菌移植方式重建糖尿病小鼠的腸道菌群，監(jiān)測空腹血糖、口服糖耐量試驗(yàn)和糖化血紅蛋白水平，同時觀察糞菌移植的降糖效果，采用ELISA法檢測胰島素水平，發(fā)現(xiàn)治療后胰島細(xì)胞的胰島素抵抗得到改善。

2.4 中醫(yī)治療

中醫(yī)將糖尿病稱為消渴，其本為陰虛，標(biāo)為燥熱，《黃帝內(nèi)經(jīng)》便有諸如“消癉、肺消、膈消”的記載，其后的認(rèn)識和治療從未中斷。《證治準(zhǔn)繩·消癉》中“渴而多飲為上消，消谷善饑為中消，渴而便數(shù)有膏為下消”，對消渴的臨床分類作了更加詳細(xì)的闡述。中醫(yī)治療消渴以辨證為主。現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，臨床用于治療消渴疾病的復(fù)方及中藥單體及（或）提取物同樣具有調(diào)節(jié)腸道菌群的療效。

2.4.1 中藥復(fù)方治療從古至今中醫(yī)治療疾病遵循辨證論治之則，在歷代醫(yī)家的更正與補(bǔ)充中不斷改進(jìn)和完善，形成了相對完整的體系。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)體系中，諸多臨床試驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)賦予了眾多流傳至今的經(jīng)方更加真實(shí)可靠的科學(xué)意義。見表2。

表2 中醫(yī)復(fù)方治療T2DM

2.4.2 中藥單體及（或）提取物臨床中極少單獨(dú)應(yīng)用中藥單體及（或）提取物治療疾病，但諸多中藥單體被證實(shí)能夠改善T2DM的臨床癥狀，降低血糖，且其主要機(jī)制在于調(diào)節(jié)腸道菌群，改善腸道內(nèi)環(huán)境。見表3。

表3 中藥單體及（或）提取物治療T2DM

2.4.3 其他傳統(tǒng)療法中醫(yī)傳統(tǒng)療法主要包括針灸、推拿、穴位埋線等，可以在一定程度上減少藥物的應(yīng)用，從而減少藥物在體內(nèi)的代謝，減輕體內(nèi)肝腎的藥物蓄積及代謝壓力，并且能夠調(diào)節(jié)T2DM患者腸道內(nèi)的菌群，改善胰島素抵抗，增強(qiáng)T2DM的臨床療效。

陳新華［34］對T2DM小鼠使用“調(diào)臟通絡(luò)”電針后發(fā)現(xiàn)，“調(diào)臟通絡(luò)”電針干預(yù)可抑制糖尿病小鼠的攝食及飲水，對糖尿病小鼠體重、血糖具有改善作用；增加腸道菌群的豐度及多樣性，降低Bacteroidetes/Fimicetes比值；增加Lactobacillales有益菌，抑制Escherichia致病菌；增加腸道菌群代謝產(chǎn)物乙酸、丁酸的含量，降低丙酸的含量，表明針刺可以調(diào)節(jié)短鏈脂肪酸，對糖尿病具有改善作用。

薛恬玨［35］對T2DM大鼠實(shí)施振腹推拿后發(fā)現(xiàn)，振腹推拿可改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，能夠起到如下作用：促進(jìn)短鏈脂肪酸的生成，增強(qiáng)腸道屏障功能，正向調(diào)節(jié)腸道菌群，調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)；增加多糖水解酶數(shù)量，提高機(jī)體的多糖利用能力；減少內(nèi)毒素的生成，緩解肥胖；減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，緩解胰島素抵抗和糖耐量異常；降低血糖，維持血糖穩(wěn)定。

2.5 中西醫(yī)結(jié)合治療

中西醫(yī)結(jié)合治療T2DM通常將基礎(chǔ)降糖與中藥復(fù)方或中藥單體聯(lián)合。李靜等［36］在常規(guī)應(yīng)用降糖藥基礎(chǔ)上服用大黃黃連瀉心湯加減，發(fā)現(xiàn)T2DM患者臨床癥狀得到明顯改善,血糖、血脂水平均顯著下降,并發(fā)現(xiàn)其可通過調(diào)整人體腸道菌群結(jié)構(gòu)、增加腸道益生菌、降低致病菌等方式來抑制BMI增加，改善其胰島素抵抗。張皓等［37］采取隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，將患者分為單一使用二甲雙胍的對照組和麻仁丸聯(lián)合二甲雙胍的試驗(yàn)組，分析相應(yīng)結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組總有效率顯著高于對照組，雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌檢出值高于對照組，而腸桿菌、腸球菌、酵母菌檢出值與對照組比較均顯著降低，表明聯(lián)合應(yīng)用麻仁丸和二甲雙胍對有效控制血糖以及調(diào)節(jié)腸道菌群平衡有重要意義。鄧志梅等［38］發(fā)現(xiàn)黃連素聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM不僅能有效降低血糖，且患者腸道中雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌檢出值高于單獨(dú)使用胰島素的對照組，腸桿菌、腸球菌、酵母菌檢出值低于對照組。

3 小結(jié)

綜上，隨著對腸道菌群的研究逐漸深入，腸道菌群紊亂與T2DM的相關(guān)致病機(jī)理更加明了，以調(diào)節(jié)腸道菌群作為切入點(diǎn)防治T2DM的方式也越來越多樣化，但是目前各種干預(yù)方式存在相對不穩(wěn)定性，未來對于腸道菌群的調(diào)節(jié)能否有更為固定的靶點(diǎn)，有待進(jìn)一步的研究。其次，中醫(yī)藥對于調(diào)節(jié)腸道菌群降糖、改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感等方面也缺乏更多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)予以支持，并且目前是否存在更多的中藥、中藥提取物及復(fù)方能夠通過調(diào)節(jié)腸道菌群防治T2DM，有待進(jìn)一步被發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用。