雙龍抗纖膠囊治療結締組織病肺纖維化臨床研究※

徐 強 鈕含春 霍泉金 李曉云

(河北醫科大學附屬石家莊平安醫院風濕病科，河北 石家莊 050021)

結締組織病(connective tissue disease,CTD)包括類風濕關節炎、系統性硬化癥、干燥綜合征和系統性紅斑狼瘡等，常可累及多個系統，如累及呼吸系統，以肺間質病變多見，后期可發展為肺間質纖維化，臨床上多表現為進行性呼吸困難或伴有干咳，胸部CT顯示雙側中下肺野網格影、斑片影及毛玻璃影等影像學改變，肺功能表現為限制性通氣功能障礙伴彌散功能障礙，病情呈持續性進展，最終可因呼吸衰竭死亡，是造成患者死亡的重要原因之一[1]。目前，國內外尚無良好的治療方法，西醫多采用糖皮質激素、免疫抑制劑為主，因其毒副作用較多，患者依從性差，故尋找安全有效的治療藥物具有重要意義。中醫治療CTD肺纖維化具有獨特優勢，近年來越來越受到重視[2-3]。根據肺纖維化肺絡痹阻的特點，我們從中醫學理論出發，深入研究其病因病機，認為CTD肺纖維化的基本病機是“肺腎兩虛，痰瘀阻絡”，治宜祛瘀化痰，通絡解毒，益氣養陰，據此研制了雙龍抗纖膠囊。臨床實踐發現，該藥能較好地改善CTD肺纖維化患者干咳、氣短、喘息等癥狀，但缺乏系統臨床試驗證實其確切的臨床療效。2018年10月至2020年3月，我們采用雙龍抗纖膠囊治療CTD肺纖維化肺腎兩虛、痰瘀阻絡證患者40例，并與安慰劑治療40例對照，觀察臨床療效及對中醫證候評分、肺功能和血氣指標的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例均為我院風濕病科門診(42例)和住院(38例)治療的CTD肺纖維化患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組40例，男10例，女30例；年齡49～70歲，平均(57.89±14.15)歲；病程3～35個月，平均(14.66±4.51)個月；干燥綜合征相關肺纖維化13例，類風濕關節炎相關肺纖維化11例，系統性硬化癥相關肺纖維化16例。對照組40例，男12例，女28例；年齡51～70歲，平均(58.82±13.89)歲；病程3～36個月，平均(14.86±4.36)個月；干燥綜合征相關肺纖維化10例，類風濕關節炎相關肺纖維化12例，系統性硬化癥相關肺纖維化18例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 入選病例符合干燥綜合征、類風濕關節炎、系統性硬化癥相應的診斷標準[4-6]，肺纖維化參照非外科肺活檢診斷標準[7]。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]和《彌漫性間質性肺疾病的中醫證候診斷標準(2012版)》[9]辨證為肺腎兩虛、痰瘀阻絡證。主癥：干咳或咯痰，喘息、氣短，活動后加重；次癥：胸悶憋痛，自汗，神疲乏力，咳聲低弱，少氣懶言，口唇爪甲紫紺或黯淡，面色晦黯或青紫。舌脈：舌質淡黯，苔薄白，脈沉細。

1.2.3 納入標準 ①符合上述西醫診斷標準及中醫辨證標準；②年齡18～70歲，性別不限；③患者本人或其有法律意義的監護人在臨床試驗前簽署知情同意書；④本研究經我院醫學倫理委員會批準(批準號：20180166)。

1.2.4 排除標準 ①近3個月應用糖皮質激素及免疫抑制劑者；②妊娠期或哺乳期女性；③合并有心血管、腦血管、肝腎功能異常(異常值高于正常值的2倍以上)等嚴重疾病，患有其他傳染病者；④合并呼吸衰竭及嚴重肺部感染者；⑤無法合作者，如精神病患者；⑥不能服用中藥或對中藥成分過敏者；⑦拒絕簽署知情同意書者。

1.2.5 脫落、剔除標準 ①主動退出試驗；②出現嚴重軀體疾患及未按規定治療者；③無法判斷療效或資料不全等影響療效和安全性判斷者。

1.3 治療方法 2組均予醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207)，初始劑量為0.5 mg/(kg·d)，連續治療4周，第5周開始減量，每2周減10%，減至0.3 mg/(kg·d)后，每2周減5%，減至10 mg/d維持治療；乙酰半胱氨酸泡騰片(浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，國藥準字H20057334)0.6 g，每日2次，溫水溶解后服用；同時氧療等常規治療。

1.3.1 治療組 予雙龍抗纖膠囊(藥物組成：地龍、穿山龍、紅景天、黃芪、冬蟲夏草菌粉、瓜蔞、法半夏、三棱、莪術、桔梗、北沙參、當歸，石家莊平安醫院制劑室加工生產，冀藥制字Z20180002，0.4 g/粒)3粒，每日3次口服。

1.3.2 對照組 予安慰劑(我院制劑室加工生產，批號2018A0002，包裝、口感與雙龍抗纖膠囊完全一致，0.4 g/粒)3粒，每日3次口服。

1.3.3 療程 2組均治療12周。用藥期間患有其他疾病可給予相應治療，服藥期間忌辛辣飲食。

1.4 觀察指標及方法

1.4.1 中醫證候評分 比較2組治療前后中醫證候評分[8-9]。①主癥。干咳：咳嗽不斷，無痰或痰少記6分；時有咳嗽，干咳無痰記4分；偶有咳嗽，無痰記2分。氣短：安靜時即氣短，影響工作或生活記6分；動則氣促記4分；勞作后氣促，不影響日常生活記2分。喘息：喘息不能平臥，不能正常睡眠和工作記6分；喘息頻發，夜間可平臥，尚能堅持工作記4分；時有喘息，不影響睡眠或活動記2分。②次癥。自汗：皮膚汗出如水漬狀記3分；皮膚潮濕記2分；皮膚微潮記1分。乏力：精神萎靡不振記3分；動則即乏記2分；勞則即乏記1分。咳聲低弱：咳聲明顯低弱記3分；咳聲弱記2分；咳聲低記1分。少氣懶言：不欲言語記3分；懶于言語記2分；不喜多言記1分。

1.4.2 肺功能 2組治療前后采用Master Screen肺功能儀(德國耶格公司)測定患者肺功能，包括肺總量(TLC)占預計值百分比、肺活量(VC)占預計值百分比、肺一氧化碳彌散量(DLCO)占預計值百分比。

1.4.3 血氣分析 2組治療前后采用GEM4000血氣分析儀(美國沃芬公司)測定患者血氣指標，包括動脈血氧分壓[p(O2)]、血氧飽和度(SaO2)、二氧化碳分壓[p(CO2)]。

1.4.4 肺部高分辨率CT(HRCT)評分 2組治療前后采用GE LightSpeed VCT(美國GE公司)進行肺部掃描，由2名放射科資深醫師閱片，如意見不一致，則由第3位資深醫師參與評定協商達成一致。采用肺窗的主動脈弓層面、支氣管分叉下層面和膈頂層面(膈上2 cm)3個代表性層面，每一層面單獨評分。包括以下HRCT特征:單獨磨玻璃樣病變，磨玻璃樣病變和網狀結節樣病變，單獨網狀結節樣病變和蜂窩樣病變。這些病變特征的范圍根據它們在每一層肺組織所占面積的百分比來單獨定量。0分:無以上改變;1分:<25%;2分:25%～49%;3分:50%～74%;4分:≥75%。3個層面評分相加即得出HRCT總評分[10]。

1.4.5 安全性檢測 定期監測心電圖、血、尿、糞常規及肝腎功能，并記錄不良事件。

1.5 療效標準 采用尼莫地平法根據治療前后中醫證候評分變化評定療效，療效指數=(治療后評分-治療前評分)/治療前評分×100%。臨床控制：臨床癥狀和體征基本消失，療效指數≥95%；顯效：臨床癥狀和體征好轉，療效指數≥70%，<95%；有效：臨床癥狀和體征部分好轉，療效指數≥30%，<70%；無效：臨床癥狀和體征未好轉或加重，療效指數<30%[8]。

2 結果

2.1 病例脫落情況 治療組脫落2例(其中1例為主動退出試驗者，1例拒絕檢測無法判斷療效者)，實際完成38例；對照組脫落2例(2例均為主動退出試驗者)，實際完成38例。

2.2 2組治療前后中醫證候評分比較 2組治療后中醫證候各項評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)，治療組治療前后差值均高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后中醫證候評分比較 分，

2.3 2組治療前后TLC、VC、DLCO占預計值百分比比較 2組治療后TLC、VC、DLCO占預計值百分比均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后均高于對照組(P<0.05)，治療組治療前后差值均高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后TLC、VC、DLCO占預計值百分比比較

2.4 2組治療前后p(O2)、SaO2、p(CO2)比較 2組治療后p(O2)、SaO2均較本組治療前升高(P<0.05)，p(CO2)均降低(P<0.05)，且治療組治療后p(O2)、SaO2均高于對照組(P<0.05)，p(CO2)低于對照組(P<0.05)，治療組治療前后差值均高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后p(O2)、SaO2、p(CO2)比較

2.5 2組治療前后HRCT評分比較 2組治療前后及治療后組間HRCT評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)，2組治療前后差值比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組治療前后HRCT評分比較 分，

2.6 2組臨床療效比較 治療組總有效率84.21%(32/38)，對照組總有效率63.16%(24/38)，治療組臨床療效優于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組臨床療效比較 例

2.7 安全性評價 治療期間，治療組4例、對照組3例出現輕度燒心、納差，1～3 d自行恢復正常，未影響治療。

3 討論

CTD是一組異質性、免疫介導的、可累及多個器官的炎性疾病，由于支氣管、肺血管和肺間質及胸膜含有豐富的結締組織，因此肺是較易侵犯的臟器之一，肺損害表現多樣，其中較為常見的是肺間質病變，早期可以是滲出性病變為主的肺泡炎，隨著病情進展，膠原廣泛沉積，最終可導致肺間質纖維化，出現肺功能損害，表現為限制性通氣功能障礙伴彌散功能障礙，臨床表現為進行性加重的咳嗽、憋悶、氣短，晚期可出現缺氧性肺動脈高壓和肺心病，重癥可出現呼吸衰竭[11]。CTD肺纖維化的發病機制目前不十分明確，現代醫學認為可能是免疫紊亂刺激了巨噬細胞和淋巴細胞，從而導致其釋放多種炎癥介質、細胞因子、蛋白酶和氧自由基等，如轉化生長因子β1(TGF-β1)、腫瘤壞死因子α、白細胞介素18、基質金屬蛋白酶、內皮素及血管緊張素Ⅱ等，這些物質損傷肺泡上皮細胞和毛細血管內皮細胞之間的基底膜，促進成纖維母細胞增生，破壞了肺泡結構、肺泡-毛細血管膜等，使得纖維化逐漸進展，從而導致低氧血癥和呼吸衰竭[12]。目前，間質性肺疾病仍是臨床中的難治病，尚無特效療法，臨床主要應用糖皮質激素、抗纖維化制劑、免疫抑制劑。本研究中，患者均服用糖皮質激素進行抗炎治療，同時配合乙酰半胱氨酸止咳化痰，但是這些治療效果不肯定，且長期服用容易引發嚴重的不良反應[13-14]。因此，如何治療CTD患者的肺間質病變，尤其是肺纖維化，控制其發展，是近些年風濕病科醫生非常關注的問題。目前，只有少數藥物如吡非尼酮、尼達尼布被認為具有抗纖維化的作用[15-16]，但由于其光敏、胃腸道副作用以及高價位使其應用受到限制。

CTD肺纖維化屬中醫學“肺痿”“肺痹”等范疇，肺纖維化中醫病機復雜，在肺纖維化的早、中期，主要病機為痰濁內阻，郁而化熱，日久化瘀，瘀血閉阻肺絡，肺脈閉阻不通，屬肺痹范疇；后期，肺虛不榮，肺葉萎縮，屬肺痿范疇。可見肺痹強調邪實，肺痿則是本虛，故而肺纖維化的中醫病機存在虛實夾雜情況[17]。其病本為虛，標為肺氣閉郁不行，氣郁于上焦，漸之可見氣滯血瘀、氣滯痰阻、痰瘀互結等多種病機演變[18]。 外邪侵入皮膚、筋骨、肌肉等部位，致風濕痹證，同時因肺為嬌臟，易受邪氣侵害，機體為燥邪所傷，邪氣郁肺，宣降功能失常，不能通調水道，津液失于輸布，滲灌失常，致絡脈不充或瘀血滯絡，終致肺臟的氣血瘀塞而發生干燥綜合征肺纖維化。系統性硬化癥患者常表現為皮膚發黑硬化，肺主皮毛，《素問·痹論》曰“皮痹不已，復感外邪，內舍于肺”，肺失宣降，肺氣上逆發生咳喘，痰瘀阻滯經絡致肺痹。風、寒、濕等外邪或痰濁、瘀血等病理產物入侵肺臟，致肺之主氣、司呼吸、通調水道功能失常，且“肺為水上之源”“肺為貯痰之器”，易釀濕貯痰，痰濕日久，易阻礙氣血運行，經絡痹阻越重，瘀阻于肺絡，故在肺氣虛損基礎上產生痰瘀阻絡而發為肺纖維化[19-20]；另“金水相生”“腎為水臟”，肺氣虧損，久病及腎，致腎氣耗損。故CTD肺纖維化常辨證為肺腎兩虛、痰瘀阻絡。 據此，我們以祛瘀化痰、通絡活血、益氣養陰作為治療大法，研制出雙龍抗纖膠囊，方中地龍性寒，味咸，具有止咳平喘、清熱解毒、通絡、利尿之功，穿山龍性溫，味甘、苦，具有止咳化痰、祛風活血之功，此二藥共奏止咳化痰平喘、活血通絡解毒之功，是為君藥。紅景天益氣潤肺，止咳平喘，活血通絡，黃芪益氣補肺，益衛固表，冬蟲夏草補益肺腎，納氣平喘，活血通絡,三藥共奏益氣活血、化痰平喘之功，為臣藥。瓜蔞清熱化痰，寬胸散結，潤腸通便，法半夏秉“開、宣、滑、降”四性，辛能開泄其堅滿，滑能降達其逆氣，是通中化痰凝之良藥，三棱“從血藥則治血，從氣藥則治氣，苦能瀉，辛能開，擅治一切凝結停滯有形之堅”，配合以理氣為主的莪術，兼理氣血，為通中逐瘀血之藥，三棱、莪術同用，則氣血并行，四藥相伍共奏理氣活血、化痰散結之功，使肺氣肅降，便通喘平，為佐藥。當歸養血和血，桔梗宣肺，二者相伍，引諸藥入肺經，北沙參主血積驚氣，專補肺氣，《神農本草經》言其可“主血積驚氣”，徐靈胎贊其為“肺家氣分中理血之藥,色白體輕,疏通而不燥,潤澤而不滯,血阻于肺者,非此不能清也”，李時珍云其“甘淡而寒，其體輕虛，專補肺氣”，此方用之，一者收通補二效，二者防上述諸藥溫燥之弊，為使藥。諸藥相合，通補并舉，以補助通，以通益補，符合“虛者補之，勞者溫之，結者散之，留者攻之”之經義及葉天士“絡病，以緩通為治法”之要領。現代藥理研究表明，地龍、穿山龍總皂苷可通過與靶蛋白 TGF-β1結合從而抑制α-平滑肌肌動蛋白的表達來延緩肺纖維化進程[21-22]；紅景天、黃芪、冬蟲夏草菌絲體均可通過不同機制對肺纖維化起到改善作用[23-25]；瓜蔞薤白湯能明顯提高肺纖維化大鼠肺組織及血清中超氧化物歧化酶的活性，抑制肺組織中TGF-β1，從而減輕肺纖維化[26]；破血化瘀藥三棱、莪術能調節細胞因子，降低羥脯氨酸含量，有效抑制博來霉素引起的大鼠肺纖維化[27]；半夏對間質性肺病大鼠具有一定的治療作用,其機制可能與減少炎性反應,改善大鼠氣道功能,糾正其氧化—抗氧化失衡,一定程度上改善間質性肺病大鼠的血管新生等有關[28]；桔梗能改善肺纖維化小鼠的肺部炎癥及膠原沉積，提示桔梗可能通過調控磷脂酰肌醇激酶-絲氨酸/蘇氨酸激酶通路相關蛋白表達影響細胞衰老治療肺纖維化[29]；北沙參可明顯降低肺纖維化大鼠血清中血清纖維連接素、血清層粘連蛋白含量，表明沙參對肺纖維化有治療作用[30]；當歸黃芪醇提物和水提物均能減慢實驗性大鼠肺間質纖維化的進程，對早期肺間質纖維化具有一定的治療作用[31]。

本研究結果顯示，治療組總有效率高于對照組(P<0.05)。2組治療后中醫證候各項評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)，治療組治療前后差值均高于對照組(P<0.05)。表明雙龍抗纖膠囊可明顯改善患者干咳、氣短、喘息等癥狀，進而提高療效。 肺間質纖維化的主要病理生理學變化為氣體交換異常和肺容積降低，肺功能表現為限制性通氣功能障礙，TLC、VC、DLCO下降[32]。因人體肺功能受到年齡、性別、身高、體質量、人種、體育鍛煉、營養狀況、地區、地勢、環境和氣候等多種因素影響，常根據各指標實測值占預計值百分比進行判斷以減少誤差[32-33]。本研究結果顯示，2組治療后TLC、VC、DLCO占預計值百分比均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后均高于對照組(P<0.05)，治療組治療前后差值均高于對照組(P<0.05)。提示雙龍抗纖膠囊可明顯改善患者肺功能障礙。

血氣指標在醫學上常用于判斷患者機體是否存在缺氧和缺氧程度。本研究結果顯示，2組治療后p(O2)、SaO2均較本組治療前升高(P<0.05)，p(CO2)均降低(P<0.05)，且治療組治療后p(O2)、SaO2均高于對照組(P<0.05)，p(CO2)低于對照組(P<0.05)，治療組治療前后差值均高于對照組(P<0.05)。提示雙龍抗纖膠囊可明顯改善患者肺功能狀態，從而改善其缺氧狀態。

HRCT被公認為肺纖維化判斷的重要指標，本研究結果顯示，2組治療前后組內、組間HRCT評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)。究其原因可能與觀察時間短、影像學改善滯后等原因有關。

綜上所述，雙龍抗纖膠囊治療CTD肺纖維化有一定的臨床療效，能改善患者肺功能、血氣分析指標，安全性較好。但本試驗為單中心臨床研究，病例數較少，且療程較短，有待進一步開展多中心研究并觀察、評價其長期療效。