四維子宮輸卵管超聲造影輸卵管通暢度及術后妊娠結局相關影響因素分析

杜曉果，王艷華，勾雪梅，王麗穎

(北京大學第三醫院婦產科生殖醫學中心，北京 100191)

輸卵管通暢性檢查在女性不孕癥診治中起著重要的作用。輸卵管通暢性檢查專家共識和輸卵管性不孕診治的中國專家共識中推薦意見：超聲子宮輸卵管造影(hysterosalpingo-contrast sonography，HyCoSy)診斷輸卵管通暢性的敏感度和特異度較高，無輻射，是輸卵管通暢性檢查的重要方法(推薦等級2B)[1-2]。HyCoSy既可評估輸卵管通暢度，同時還可了解宮腔形態和評估卵巢儲備功能，近年來被廣泛應用于臨床。既往關于輸卵管檢查后妊娠結局的觀察性研究大多樣本量偏小，隨訪時間較短(6～12月)，從造影術整體妊娠情況或排除特定人群后(如一側輸卵管切除或輸卵管梗阻等)探討術后妊娠率問題[3-7]，比較籠統，未細化分析影響妊娠結局的相關因素，對患者后續精準的個體化治療、縮短治療時間及提高妊娠率缺乏指導意義。本研究基于真實世界數據，分析影響輸卵管通暢度與造影術后24個月自然同房或通過人工授精助孕患者妊娠結局的關系，為不孕癥患者臨床決策提供依據。

資料與方法

一、研究對象

前瞻性收集2019年3月—5月于我院行經陰道4D超聲子宮輸卵管造影(4D-HyCoSy)的575例患者的臨床資料，記錄超聲造影術中推注造影劑的劑量、時間等相關指標及4D-HyCoSy評估輸卵管通暢情況。

術后根據患者月經及精液情況給予相應的助孕指導，如月經不規律、排卵障礙的患者建議術后促排卵治療，輕度少弱精子癥的患者建議宮腔內人工授精(IUI)助孕，無精子癥患者術后給予贈精人工授精(AID)助孕。通過門診或者電話隨訪患者術后24個月內的妊娠情況，記錄妊娠時間及妊娠方式。

為更精準評估輸卵管通暢度與術后妊娠結局的關系，排除術后3個月內通過體外受精(IVF)妊娠或者手術切除雙側輸卵管的患者(40例)及術后因家庭或社會因素未積極試孕(8例)和失訪(3例)的患者共51例。最終納入術后積極試孕期待妊娠至少3個月的患者共524例。

二、研究方法

1.儀器及參數：使用Voluson E8超聲診斷儀(GE Healthcare，奧地利)，配備編碼對比成像(CCI)及三維(3D)、四維(4D)成像軟件，經陰道容積探頭為RIC5-9-D(5.0～9.0 MHz)。造影模式設置：機械指數0.12～0.18；二維(2D)掃描角度180°，4D掃描角度120°。

2.造影劑配制：59 mg Sonovue凍干粉(博萊科，意大利)加入5 ml生理鹽水，振蕩混勻制成混懸液；造影時抽取1 ml加入生理鹽水稀釋至20 ml后使用。

3.操作方法：月經干凈3～10 d內進行檢查。由一名固定的婦科醫師、護士和超聲科醫師共同完成，術中遵循無菌原則。患者排空膀胱平臥于檢查床，取截石位，術前常規行經陰道2D超聲檢查，了解子宮、雙側附件及盆腔情況；撤出陰道探頭，常規消毒鋪巾，向宮腔內置入10號Foley’s管，注入生理鹽水2 ml(根據子宮大小及宮頸內口情況調整球囊大小在1.5～4 ml)，球囊固定導管堵塞宮頸內口；再次置入陰道探頭，確定球囊位于宮腔內合適位置；調至子宮橫切面水平，啟動3D模式進行預掃描，選擇最佳觀察切面；打開造影模式，啟動4D軟件，保持探頭位置不動，將容積框調至最大，確保子宮及兩側輸卵管均置于容積框內；先向宮腔內注入1 ml地塞米松，然后注入適量的造影劑至超聲下子宮輸卵管顯影滿意(推注造影劑量及速度根據輸卵管通暢度、超聲下輸卵管顯影情況及患者疼痛耐受度決定)。動態觀察并記錄造影劑在子宮、輸卵管內流動以及輸卵管傘端造影劑溢出情況，并將造影數據動態存儲于儀器硬盤中。完成4D動態容積數據采集后，在造影模式下2D動態觀察造影劑微泡在卵巢周圍的包繞情況和盆腔彌散情況。在全部過程完成后，調出存儲的造影圖像并逐幀回放，結合術中情況對造影圖像進行分析并做出診斷。

4.診斷標準及分組：輸卵管通暢度采用既往文獻標準，分為輸卵管通暢、通而不暢和梗阻[8]。HyCoSy診斷結果分為6型，分別為Ⅰ型(雙側輸卵管通暢)、Ⅱ型(一側輸卵管通暢，一側通而不暢)、Ⅲ型(雙側輸卵管通而不暢)、Ⅳ型(一側輸卵管通暢，一側梗阻)、Ⅴ型(一側輸卵管通而不暢，一側梗阻)、Ⅵ型(雙側輸卵管梗阻)。考慮到本研究中通而不暢型輸卵管共35例，為不影響統計效能，根據輸卵管通暢與否分為3組：雙側輸卵管通暢(A組)，單側輸卵管梗阻(B組)，雙側輸卵管梗阻(C組)。血HCG>50 U/L診斷為妊娠。

5.觀察指標：患者基本情況，包括年齡、不孕年限、不孕類型、體質量指數(BMI)、雙側卵巢竇卵泡數(AFC)、丈夫精液情況等；造影術中推注造影劑的總量、時間等相關指標及超聲診斷輸卵管的通暢情況；術后妊娠時間、妊娠方式(自然妊娠、IUI)、妊娠率。

三、統計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。連續變量符合正態分布者以(x±s)表示，組間比較用方差分析；非正態分布者以中位數(四分位間距)M(P25，P75)表示，組間比較用Kruskal-Wallis秩和檢驗；分類變量以頻數(比例)[n(%)]表示，用χ2檢驗或Fisher精確檢驗進行比較。多個樣本率的組間多重比較行Bonferroni校正。不同輸卵管通暢度術后累積妊娠率描述采用Kaplan-Meier生存曲線，組間比較采用Log-Rank檢驗。影響妊娠結局的因素采用多因素COX回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、患者基本情況

共納入積極試孕的524例患者進行分析。患者年齡20～44歲，平均年齡(30.6±3.9)歲；不孕年限0.5～18年，中位不孕年限2(1，3)年；原發不孕64.9%(340/524)。

HyCoSy診斷結果：Ⅰ型348例、Ⅱ型11例、Ⅲ型11例、Ⅳ型106例、Ⅴ型13例、Ⅵ型35例。根據輸卵管通暢與否分為3組：雙側輸卵管通暢(Ⅰ～Ⅲ型，A組，370例)，單側輸卵管梗阻(Ⅳ～Ⅴ型，B組，119例)，雙側輸卵管梗阻(Ⅵ型，C組，35例)。

C組患者年齡顯著高于A組，卵巢高儲備比例顯著低于A組(P<0.05)；C組原發不孕比例顯著低于其他兩組(P<0.05)；輸卵管檢查史患者比例在A、B、C三組中依次升高(P<0.05)；3組間不孕年限、不孕因素構成、月經類型、BMI均無統計學差異(P>0.05)(表1)。

表1 患者基本情況[M(P25，P75)，n(%)]

二、患者HyCoSy時機及術中情況

A組造影劑推注時間顯著短于其他兩組，而推注速度顯著大于其他兩組(P<0.05)；HyCoSy時機及術中造影劑推注總量在3組間比較均無統計學差異(P>0.05)(表2)。

表2 患者HyCoSy診斷情況[M(P25，P75)]

三、治療方式及妊娠結局

524例患者術后積極試孕，臨床妊娠214例，其中自然妊娠164例、人工授精妊娠50例，妊娠率40.8%(214/524)。中位妊娠時間3(1.0，8.3)月。術后3、6、12、18、24個月的累積妊娠率分別為22.1%、27.5%、36.3%、40.3%和40.8%，其中67.3%發生在術后6個月內，88.8%發生在術后12月內。共9例異位妊娠，發生率為4.2%，其中Ⅰ型輸卵管妊娠6例、Ⅳ型輸卵管妊娠3例，兩型間比較無統計學差異(P=0.410)。

1.治療方式與術后妊娠結局：C組術后未加醫學干預。A、B兩組間術后治療方式[促排卵治療、贈精人工授精(AID)、夫精人工授精(AIH)]比較無統計學差異(P>0.05)；A組AIH促排卵周期比例顯著低于B組(P<0.05)；A組AID累積妊娠率顯著高于B組，而AIH累積妊娠率顯著低于B組(P<0.05)；A組術后妊娠時間顯著短于B組(P<0.05)(表3)。

表3 患者HyCoSy術后治療方式與妊娠結局[M(P25，P75)，n(%)]

2.術后時段累積妊娠率：C組HyCoSy術后共3例妊娠，分別發生在術后2個月、13個月、19個月。C組妊娠例數過少，未納入統計分析。A組術后3、6個月內累積妊娠率均顯著高于B組(P<0.05)，而6個月之后兩組間無統計學差異(P>0.05)(表4)。

表4 患者HyCoSy術后不同時段的累積妊娠率[n(%)]

A組術后3個月內妊娠率顯著高于術后4～6個月，且術后3個月內妊娠率顯著高于B組(P<0.05)；B組術后3個月內妊娠率高于其余各個時間段，但無統計學差異(P>0.05)。3組術后各具體時段的妊娠率見圖1，術后24個月累積妊娠率見圖2。

與同組4～6月時間段比較，*P<0.05；與B組同時間段比較，#P<0.05。圖1 不同輸卵管通暢類型術后不同時間段妊娠率

圖2 不同輸卵管通暢類型術后24個月內累積妊娠率(Kaplan-Meier生存曲線)

四、影響妊娠結局的相關因素

單因素分析顯示年齡、不孕年限、不孕病因、輸卵管分型及推注造影劑時間影響術后妊娠結局(P<0.05)，多因素Cox分析顯示年齡、不孕病因及輸卵管分型是影響妊娠結局的因素(P<0.05)(表5)。

表5 影響妊娠的相關因素Cox回歸分析

討 論

目前評估輸卵管通暢度的方法有X線下輸卵管造影、HyCoSy、腹腔鏡下亞甲藍通液、宮腔鏡下插管通液和輸卵管通液等。輸卵管通暢度一般分為輸卵管通暢、輸卵管通而不暢和輸卵管梗阻3種[1]。關于輸卵管通而不暢的診斷標準存在一定的主觀性，缺乏客觀一致性，診斷結果的可靠性不高[9]，因此有指南對輸卵管通暢度僅分為通暢與阻塞2種類型[10]。2018年制定的“輸卵管性不孕診治的中國專家共識”[2]中也未提及關于輸卵管通而不暢的診治問題。本研究納入病例的診治均由固定的一個婦科醫生和一個超聲科醫生共同完成，本研究中診斷通而不暢輸卵管的比例僅為6.7%(35/524)，明顯低于本中心前期研究中的31.5%(249/791)[7]，考慮與不同診斷醫師的主觀判斷有關。為不影響統計效能，本研究根據輸卵管通暢與否分為3組：雙側輸卵管通暢(A組，370例，70.6%)、一側輸卵管梗阻(B組，119例，22.7%)和雙側輸卵管梗阻(C組，35例，6.7%)。

關于患者基本臨床特征與輸卵管通暢性關系既往文獻少有報道。本研究顯示有輸卵管梗阻的患者(B、C組)年齡大于雙側輸卵管通暢患者(A組)，且雙側梗阻(C組)患者與雙側通暢(A組)患者比較差異有統計學意義(P<0.05)，提示隨著年齡增長，輸卵管因素不孕可能增加。C組原發不孕比例低而輸卵管檢查史比例高，提示隨著輸卵管檢查史比例的增加，輸卵管通暢性變差的可能性增加；同時B、C組既往盆腔手術史高于A組，差異近乎達到統計學意義(P=0.052)。因此，評估輸卵管通暢性要綜合患者年齡、不孕類型及既往是否有輸卵管檢查史及盆腔手術史等因素的影響。本研究中，患者不孕年限、月經周期類型、BMI、不孕因素及造影檢查時間組間比較均無統計學差異(P>0.05)，提示輸卵管通暢性可能與這些因素無關。

目前評估輸卵管通暢度的相關參數有輸卵管形態學改變和術中推注造影劑量及造影時間參數，如輸卵管顯影和傘端溢出時間等[11-14]。朱兆領等[12]分析超聲輸卵管造影并在術后1個月內行宮腹腔鏡聯合檢查且診斷結果一致的50例輸卵管的顯影時間，結果顯示69條通暢輸卵管顯影時間為1.67～31.73 s(中位數6.68 s)，研究發現輸卵管顯影時間長短與輸卵管形態無必然聯系，可能與輸卵管功能受損有關。邵春娟等[13]通過對77例超聲輸卵管造影患者152條輸卵管顯影時間的分析，顯示輸卵管通暢組宮腔及輸卵管傘端顯影時間小于欠通暢組，而組間盆腔彌散無顯著差異，提出時間參數可作為一個客觀定量指標來衡量輸卵管的通暢性。張君等[14]研究了153例患者子宮輸卵管超聲造影傘端溢出時間與妊娠率的相關性，發現傘端溢出時間的快慢與促排卵妊娠率或自然妊娠率相關，即溢出時間越快，輸卵管的蠕動功能越好，妊娠成功率越高，雙側通暢組促排卵妊娠率或自然妊娠率高于單側通暢組。

也有研究顯示輸卵管超聲造影顯示的輸卵管形態學改變是輸卵管病變的重要提示，可為輸卵管功能評估提供有價值的信息[11]。趙成梅等[15]研究顯示，輸卵管形態正常者妊娠率明顯高于輸卵管異常者，因此輸卵管形態與妊娠結局密切相關。由于輸卵管形態評估具有主觀性，并無客觀定量的標準，且造影術后大部分患者期待自然妊娠，未行進一步的超聲監測排卵，因此無法明確妊娠是通過哪側輸卵管發生。所以，本研究沒有采用輸卵管顯影及彌散時間評估輸卵管通暢度與妊娠結局，而是嘗試從輸卵管造影術中造影劑推注參數方面探索與輸卵管通暢度及妊娠結局的關系。本研究中造影劑推注總劑量為7～10 ml，不同輸卵管通暢度組間比較無統計學差異；造影劑推注時間A組(雙側通暢)明顯短于B組(單側梗阻)及C組(雙側梗阻)，造影劑平均推注速度在A組明顯大于B組及C組，與通暢輸卵管造影劑通過速度較快有關。單因素分析顯示造影劑推注時間≥10 s組妊娠率低于<10 s組[HR=0.740，95%CI(0.552，0.993)，P=0.045]，考慮在總體造影劑量相同情況下，推注時間短的患者雙側輸卵管的通暢性較好，有利于妊娠。因此，術中造影劑推注時間可能為評估輸卵管通暢度及妊娠結局提供客觀指標。

既往研究顯示輸卵管通暢度與妊娠結局密切相關[3-7]，其中大多數研究表明雙側輸卵管通暢與自然妊娠顯著相關，術后可期待3～8個月自然妊娠，且術后3個月內妊娠率最高。本研究結果與之相似。為更準確評估輸卵管的妊娠功能，本研究排除術后3個月內IVF妊娠或手術切除雙側輸卵管的患者及術后因各種因素未能積極試孕的患者。目前關于單側輸卵管梗阻患者助孕方案尚無定論。有共識推薦可根據患者卵巢功能狀態和不孕因素選擇促排卵IUI助孕1～3個周期、手術或直接IVF助孕[2]。Liu等[5]對283例行4D-HyCoSy的患者術后隨訪1年，顯示累積妊娠率40.9%，平均妊娠時間為(8.8±0.3)月，雙側輸卵管通暢組妊娠率(62.5%)明顯高于輸卵管通而不暢組(46.2%)和梗阻組(14.8%)；多因素回歸顯示輸卵管通暢及不孕年限<2年與自然妊娠顯著相關，對于單側輸卵管通暢或通而不暢的患者可考慮期待8～9個月自然妊娠。Gao等[16]對行HyCoSy術后至少期待180 d自然妊娠的1 008例患者臨床結局進行分析，發現造影術后180 d內妊娠率為19.44%，平均妊娠時間為5.3月，其中30 d內妊娠率最高達6.35%；雙側輸卵管通暢組妊娠率為32.01%，明顯高于一側輸卵管通暢組(25.51%)及雙側輸卵管梗阻組(15.04%)；多因素分析表明輸卵管通暢和推注阻力的缺乏是與HyCoSy檢查后受孕能力相關的獨立因素。另有研究顯示，4D-HyCoSy診斷單側輸卵管通暢的患者具有與雙側輸卵管通暢的患者相似的非IVF治療妊娠率[7]，可嘗試自然妊娠或IUI至4D-HyCoSy后12個月。臨床上HyCoSy診斷雙側輸卵管梗阻的患者不會給予積極的促排卵及IUI治療，至少一側輸卵管通暢的患者術后會給予相應的治療。本研究顯示，A、B兩組(雙側通暢、單側梗阻組)術后治療方式(包括促排卵治療、AID、AIH)組間比較無統計學差異，而A組妊娠率高于B組，術后3月及6月最為顯著。我們的研究結果與上述研究結果有所不同，可能是上述研究中排除了可疑輸卵管積水、子宮畸形及單側輸卵管切除的患者，而本研究將其納入相關積極試孕人群，其中診斷為單側輸卵管通暢組的患者盆腔條件可能更差，加重了自然妊娠難度。本研究中A組(雙側通暢組)中位妊娠時間3(1，7)個月，顯著小于B組(單側梗阻組)的7(3，11.5)個月，可能與單側輸卵管通暢組患者梗阻側發生排卵不利于妊娠，從而降低妊娠效率有關。本研究中術后AIH妊娠率在B組明顯高于A組，進一步分析發現B組促排卵治療比例明顯高于A組，提示促排卵治療可提高妊娠率，與本中心前期研究[17]結論一致。C組35例雙側梗阻的患者HyCoSy后24月累積妊娠率8.6%，明顯低于既往學者報道的15%左右[5，16]，可能與本研究中HyCoSy診斷輸卵管梗阻的假陽性率較低有關。從患者基本情況對可能影響妊娠結局的相關因素逐一分析，單因素分析顯示年齡、不孕年限、不孕病因、輸卵管通暢度分型及推注造影劑時間影響術后妊娠結局，多因素Cox分析顯示年齡≥35歲、不孕病因及輸卵管通暢度分型是影響妊娠結局的因素。

本研究基于樣本量較大的真實世界數據的研究，隨訪時間2年，相對時間較長。研究發現宮腔操作及輸卵管檢查史可能影響輸卵管通暢度，提示應盡量避免不必要的宮腔操作及重復的輸卵管檢查。HyCoSy術后雙側輸卵管通暢患者的妊娠率高于單側輸卵管梗阻患者，尤其在術后3～6月內最為顯著。雙側輸卵管通暢組患者術后3月內妊娠率最高，隨后明顯下降；而單側輸卵管梗阻患者隨著時間延長逐步下降，中位妊娠時間為7個月。因此，對HyCoSy患者建議術后積極試孕，尤其是術后3個月內。雙側輸卵管通暢患者如術后3月未妊娠，建議結合患者年齡及不孕病因，必要時可進一步積極行腹腔鏡檢查或IVF助孕；對于單側輸卵管梗阻患者如果條件允許可期待至術后15個月，可達37%的累積妊娠率；而對于雙側輸卵管梗阻的患者由于造影術后自然妊娠率極低，建議盡早積極手術或IVF干預治療。

本研究局限性：造影劑推注雖然固定由一名臨床醫師手工推注，可根據推注阻力大小、患者疼痛耐受度及輸卵管顯影情況及時個體化調整造影劑推注速度及劑量，但缺乏客觀定量的阻力測定裝置，受患者耐受度配合等影響可能對推注時間及劑量產生影響；同時本研究中通而不暢輸卵管病例較少，未能明確通而不暢輸卵管對妊娠結局的影響及臨床治療策略，今后需通過細化研究方案進一步明確。