抗磷脂綜合征并發(fā)子癇前期/子癇的臨床資料分析

李原碩，宋亦軍*，趙久良，田新平，李夢濤，曾小峰，劉俊濤

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院 1.婦產(chǎn)科，國家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學研究中心;2.風濕免疫科，國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學研究中心，風濕免疫病學教育部重點實驗室，北京 100730)

抗磷脂綜合征(APS)是一種自身免疫性疾病，以血栓形成和/或相關(guān)妊娠并發(fā)癥為主要臨床表現(xiàn)，育齡期女性多見，且妊娠期發(fā)病率最高[1]。APS引起的不良妊娠結(jié)局包括復發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長受限(FGR)、子癇前期(PE)、子癇等。PE是常見的妊娠并發(fā)癥，以妊娠20周后出現(xiàn)高血壓和蛋白尿為主要臨床表現(xiàn)。有文獻報道，全球2%～8%的孕婦會因PE導致不良妊娠結(jié)局，包括早產(chǎn)、FGR、胎盤早剝等[2]。而APS極有可能是重度PE的發(fā)病基礎(chǔ)[3]。本研究通過病例回顧的形式，對北京協(xié)和醫(yī)院收治的15例APS并發(fā)PE孕婦的臨床資料進行分析，旨在探討其危險因素及妊娠結(jié)局。

資料與方法

一、資料來源

檢索北京協(xié)和醫(yī)院病案資料庫，2009年6月至2021年5月以“妊娠合并APS”為主要出院診斷的患者共207例，次要出院診斷為“輕度PE”“重度PE”“子癇”，其中APS合并PE/子癇患者共18例，因3例患者缺乏當時在院時完整的病歷資料，故將此3例剔除，最終納入15例患者作為本研究的觀察對象(研究組)，其余APS未合并PE/子癇患者189例中有1例患者妊娠不足20周，故對照組共188例。

二、診斷標準

APS的診斷根據(jù)2006年的悉尼標準[4]，包括至少1個臨床表現(xiàn)和1項實驗室標準。臨床表現(xiàn)：(1)血管栓塞；(2)病理妊娠：妊娠≥10周的不明原因胎兒死亡；妊娠34周以內(nèi)因PE或FGR引起的早產(chǎn)；連續(xù)3次以上的妊娠10周以內(nèi)早期流產(chǎn)。實驗室標準：(1)間隔至少12周、至少2次檢測到狼瘡抗凝物(LA)陽性；(2)間隔至少12周、至少2次檢測到中高滴度的抗心磷脂抗體(aCL)；(3)間隔至少12周、至少兩次檢測到中高滴度的抗β2糖蛋白1抗體(抗β2-GPI抗體)。

根據(jù)APS患者的臨床表現(xiàn)可將其分為兩類，以靜脈、動脈或微血管內(nèi)血栓形成為特征的APS稱為血栓性APS(TAPS)；將抗磷脂抗體(aPL)持續(xù)存在，以復發(fā)性流產(chǎn)、死胎、子癇、早產(chǎn)等病理妊娠為主要特征伴或不伴有血栓形成者，稱為產(chǎn)科APS(OAPS)。難治性O(shè)APS指符合OAPS的診斷標準，既往規(guī)律應(yīng)用阿司匹林、低分子肝素治療，仍發(fā)生與APS相關(guān)不良妊娠結(jié)局的OAPS。

PE的診斷參照《婦產(chǎn)科學》[5]中關(guān)于PE的臨床診斷標準。早發(fā)型PE指妊娠34周前發(fā)病的患者；晚發(fā)型PE則指妊娠34周之后的發(fā)病者。

納入標準包括妊娠≥20周者。

三、主要觀察指標

收集納入對象的一般情況(年齡、分娩孕周)、妊娠合并癥或并發(fā)癥[胎膜早破、胎盤早剝、FGR、妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、妊娠合并血小板減少、妊娠合并血栓栓塞、不良孕產(chǎn)史]發(fā)生情況、干預(yù)措施(單用低分子肝素、單用阿司匹林、聯(lián)合使用低分子肝素及阿司匹林)、終止妊娠方式、妊娠結(jié)局(活產(chǎn)、早產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、新生兒窒息)，以及難治性O(shè)APS孕婦的一般情況、妊娠合并癥或并發(fā)癥發(fā)生情況、終止妊娠方式及妊娠結(jié)局。其中“妊娠合并SLE”為妊娠前患有SLE；“妊娠合并血小板減少”和“妊娠合并血栓栓塞”均為妊娠期新發(fā)血小板減少或血栓。不良孕產(chǎn)史指≥2次自然流產(chǎn)或胎死宮內(nèi)史。

四、統(tǒng)計學分析

結(jié) 果

一、納入患者的一般情況

我院同期分娩量為32 841例，其中診斷PE者912人，子癇42人，PE/子癇的患病率為2.90%(954/32 841)；合并APS者207人，患病率為0.63%(207/32 841)，其中18例并發(fā)PE/子癇；APS患者中PE/子癇的發(fā)生率為8.70%(18/207)，非APS患者中PE/子癇的發(fā)生率為2.87%(936/32 634)，APS患者并發(fā)PE/子癇的風險顯著高于非APS患者(OR=3.23，95%CI：3.17～3.29，P<0.05)。

研究組15例APS并發(fā)PE/子癇的孕婦平均年齡(31.7±6.18)歲(24～48歲)，對照組孕婦平均年齡(30.8±5.26)歲(23～46歲)，兩組間比較無顯著性差異(P>0.05)。研究組終止妊娠的孕周范圍23+6～38周，其中初產(chǎn)婦13例、經(jīng)產(chǎn)婦2例；8例為本院產(chǎn)檢孕婦，7例為外院轉(zhuǎn)診孕婦。

研究組中有11例為單純OAPS，1例為單純TAPS，3例為OAPS合并TAPS。9例(60.0%)為早發(fā)型PE，其中7例OAPS，1例TAPS，1例OAPS合并TAPS；6例(40.0%)為晚發(fā)型PE，其中4例OAPS，2例OAPS合并TAPS。

本研究中，有9例APS患者經(jīng)過標準的抗凝治療后仍發(fā)生PE，屬于難治性O(shè)APS，其中4例為輕度PE，5例為重度PE；3例3項aPL(LA、aCL及抗β2-GPI抗體)均陽性，1例aCL及抗β2-GPI抗體陽性，5例LA陽性；4例合并SLE，1例合并HELLP綜合征(溶血、肝酶升高、血小板減少綜合征)；3例胎死宮內(nèi)，4例早產(chǎn)，2例足月產(chǎn)；5例行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠，3例行治療性引產(chǎn)，1例陰道分娩。

二、APS合并PE的妊娠期并發(fā)癥/合并癥分析

研究組中，60.0%的患者合并SLE，40.0%既往存在不良孕產(chǎn)史，且均顯著高于對照組(P<0.05)；其他如胎膜早破、胎盤早剝、FGR、合并血小板減少、血栓栓塞等的發(fā)生率與對照組無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者妊娠期并發(fā)癥/合并癥的比較[n(%)]

三、兩組干預(yù)情況分析

兩組患者均按照免疫科及內(nèi)分泌科治療常規(guī)進行干預(yù)處理。研究組中，1例單用阿司匹林，9例應(yīng)用阿司匹林及低分子肝素，5例未用抗凝治療；對照組中，9例單用阿司匹林，6例單用低分子肝素，111例合用阿司匹林及低分子肝素(兩組中給予羥氯喹、糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白單獨處理或聯(lián)合處理，以及未干預(yù)的患者未納入此比較)。兩組干預(yù)措施的應(yīng)用率比較無顯著性差異(P>0.05)(表2)。兩組中，早孕期即開始抗凝治療且持續(xù)到終止妊娠的患者研究組有8例(53.33%)，對照組有107例(56.91%)，二者比較無顯著性差異(P>0.05)。

表2 兩組APS患者干預(yù)情況比較[n(%)]

四、兩組終止妊娠方式和妊娠結(jié)局比較

研究組中，4例因胎死宮內(nèi)行治療性引產(chǎn)，且該4例患者均不足妊娠28周；對照組中6例因胎死宮內(nèi)行治療性引產(chǎn)，1例患者因合并SLE，病情活動行治療性引產(chǎn)，此7例患者妊娠均不足28周。研究組中1例經(jīng)陰道分娩，10例行剖宮產(chǎn)術(shù)；對照組中78例經(jīng)陰道分娩，103例行剖宮產(chǎn)術(shù)。剔除治療性引產(chǎn)患者后，研究組的剖宮產(chǎn)率[90.9%(10/11)]顯著高于對照組[56.9%(103/181)](P<0.05)。

研究組活產(chǎn)9例(60.0%，9/15)，胎死宮內(nèi)共6例(發(fā)生孕周分別為妊娠26周、23+6周、29+3周、25+1周、27周、31+1周)；早產(chǎn)6例(54.5%，6/11)；新生兒窒息3例(33.3%，3/9)。與對照組比較，研究組的活產(chǎn)率顯著降低(P<0.05)，而胎死宮內(nèi)發(fā)生率、早產(chǎn)率、新生兒窒息率均顯著升高(P<0.05)。研究組3例新生兒窒息中有2例成活，1例死亡；對照組中，6例新生兒窒息均成活(表3)。

表3 兩組患者妊娠結(jié)局比較[n(%)]

討 論

PE是妊娠期的一種嚴重并發(fā)癥，是導致孕產(chǎn)婦圍產(chǎn)期死亡的重要原因之一。當合并APS、SLE等自身免疫性疾病時，發(fā)生PE的風險會顯著增加。APS并發(fā)PE病情往往較危急，即使經(jīng)過規(guī)范的抗凝治療，仍容易出現(xiàn)胎死宮內(nèi)、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局，需要臨床大夫盡可能早發(fā)現(xiàn)、早處理，并密切關(guān)注病情變化，以決定終止妊娠的適宜時機及方式，最大程度改善母嬰預(yù)后。

一、APS患者發(fā)生PE的風險

本研究中，APS患者并發(fā)PE的風險較非APS患者顯著升高(OR=2.68，95%CI：2.61～2.75，P<0.05)。這與美國一項對141 286名妊娠期發(fā)生APS患者的研究結(jié)果一致，APS患者PE發(fā)生的風險較非APS患者明顯升高(OR=2.93，95%CI：1.51～5.61，P<0.05)[6]。提示對APS患者應(yīng)進行早期預(yù)防和管理，如控制血壓等；孕早期可根據(jù)病情給予阿司匹林、低分子肝素等抗凝治療；可請風濕免疫科大夫評估APS病情，待穩(wěn)定后再懷孕，以減少PE的發(fā)生率。

二、APS合并PE的高危因素

SLE是一種系統(tǒng)性自身免疫病，以全身多系統(tǒng)多臟器受累、體內(nèi)存在大量自身抗體為主要臨床特點。SLE患者孕期往往出現(xiàn)病情復發(fā)或加重，約1/3的患者最終行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠，近1/3的患者早產(chǎn)，20%以上發(fā)生子癇，近30%的SLE患者胎兒出現(xiàn)FGR[7]。本研究中，研究組合并SLE的發(fā)生率(60.0%)顯著高于對照組(13.3%)(P<0.05)。一項對13 555名SLE患者開展的研究中，發(fā)現(xiàn)SLE患者的PE發(fā)生風險顯著升高(P<0.001)[8]，提示SLE與PE可能有共同的發(fā)病機制。當APS合并SLE時，PE的發(fā)生風險會更高。

本研究中，研究組合并既往不良孕產(chǎn)史的比例為40.0%，顯著高于對照組的14.4%(P<0.05)。因此，在臨床中對于既往有不良孕產(chǎn)史的APS孕婦，孕期更應(yīng)該積極預(yù)防PE的發(fā)生。

三、APS合并PE的不良妊娠結(jié)局

本研究中，研究組的早產(chǎn)率顯著高于對照組(54.5% vs. 5.0%，P<0.05)，提示APS并發(fā)PE患者可能因胎盤功能不全發(fā)生早產(chǎn)的風險升高。Fredi等[9]報道283例OAPS患者的早產(chǎn)率為20.1%。還有文獻報道，因PE或嚴重的胎盤功能不全導致的早產(chǎn)占10.6%～35.0%[10]。本研究結(jié)果還顯示，研究組的新生兒窒息發(fā)生率顯著高于對照組(33.3% vs. 3.3%，P<0.05)，與其他研究結(jié)果相符，之前有研究顯示PE孕婦發(fā)生新生兒窒息的概率約為正常孕婦的4.3倍[11]。

APS的不良妊娠結(jié)局以復發(fā)性流產(chǎn)和死胎最多見。國內(nèi)文獻報道，APS患者的妊娠丟失率為23.8%～52.3%[12]，未治療的APS患者妊娠丟失率可達24%～60%[13]。而PE/子癇是妊娠期高血壓疾病研究最多、最嚴重的形式，與母嬰死亡率相關(guān)，重度PE的胎死宮內(nèi)發(fā)生率可高達10%～28%。本研究中，研究組胎死宮內(nèi)發(fā)生率高達40.0%，顯著高于對照組的3.2%(P<0.05)，提示APS合并PE時需要嚴密監(jiān)測胎動、胎盤功能和胎兒發(fā)育情況，若有異常，應(yīng)及早干預(yù)。

四、APS合并PE的防治

APS并發(fā)PE的患者需要加強對胎盤功能及胎兒情況的監(jiān)測，密切監(jiān)測血壓，及時發(fā)現(xiàn)病情變化，評估終止妊娠時機。對既往有血栓形成史、反復妊娠丟失史、早發(fā)FGR、PE病史的高危人群，需進行APS篩查，從而做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)[14]。SLE患者妊娠時建議常規(guī)行APS篩查。

本研究中，單用阿司匹林、單用低分子肝素以及合用阿司匹林+低分子肝素治療的應(yīng)用率比較均無顯著性差異(P>0.05)，說明兩組患者抗凝治療的比例大致相同。本研究中，9例難治性O(shè)APS患者中，3例3項aPL均陽性、1例aCL及抗β2-GPI抗體陽性、5例LA陽性；4例合并SLE。國內(nèi)文獻報道，妊娠合并APS患者發(fā)生PE與血清aCL水平、抗β2-GPI抗體水平升高密切相關(guān)[15]。Helgadottir等[16]進行的一個臨床對照研究表明LA與妊娠22周以后的胎死宮內(nèi)有明顯相關(guān)性。故APS患者應(yīng)關(guān)注aPL陽性的指標及滴度，這對預(yù)測發(fā)生PE和不良妊娠結(jié)局有一定的提示性。

針對難治性O(shè)APS，歐洲抗風濕病聯(lián)盟分別在2017和2019年、美國風濕病學會在2020年均針對OAPS提出了不同風險級別治療的推薦方案[17-19]：妊娠前開始使用阿司匹林、羥氯喹，妊娠期低分子肝素增加到治療量，加用小劑量潑尼松，必要時間斷靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換等措施。Mekinian等[20]的一項來自2015～2016年歐洲8個中心的49例難治性O(shè)APS回顧性總結(jié)表明，在規(guī)律應(yīng)用阿司匹林+低分子肝素的情況下，應(yīng)用羥氯喹和小劑量糖皮質(zhì)激素可增加活產(chǎn)率。國內(nèi)一項納入109例APS患者的回顧性研究亦表明羥氯喹可以改善難治性O(shè)APS患者的妊娠結(jié)局，有效降低早期流產(chǎn)率，且目前沒有證據(jù)提示羥氯喹對胎兒存在不良影響[21]。

本研究中，研究組的剖宮產(chǎn)率顯著高于對照組(90.9% vs. 56.9%，P<0.05)，提示APS合并PE孕婦病情加重以及胎兒FGR和慢性宮內(nèi)缺氧發(fā)生率較高，可能與剖宮產(chǎn)率升高相關(guān)。

綜上所述，APS患者合并SLE、不良孕產(chǎn)史時，PE發(fā)生風險更高。APS并發(fā)PE患者發(fā)生死胎、早產(chǎn)和新生兒窒息以及行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠的風險明顯升高，故剖宮產(chǎn)率高。對于難治性O(shè)APS患者應(yīng)根據(jù)孕前及孕早期不良妊娠結(jié)局風險因素的評估，制定個體化治療策略，以最大程度改善母嬰預(yù)后。