年輕多囊卵巢綜合征患者IVF/ICSI-ET后活產影響因素分析

陳曉利，孫博，王寧寧，王世銘，蘇迎春

(鄭州大學第一附屬醫院生殖醫學中心 河南省生殖與遺傳重點實驗室，鄭州 450052)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是最常見的內分泌、代謝性疾病，影響全球6%～10%育齡期婦女[1]。持續存在的內分泌異常可引起月經紊亂、無排卵等并發癥，最終導致不孕[2]。目前對有生育要求的PCOS婦女主要采取在生活方式調整、抗雄激素治療以及糾正胰島素抵抗基礎上的藥物促排卵治療[3-4]。部分PCOS患者仍需借助輔助生殖技術獲取妊娠，輔助生殖治療過程中，是否能獲得活產是臨床醫生及患者最為關注的問題。已有研究探索影響PCOS患者活產率的因素，但如體質量指數(BMI)、子宮內膜厚度等指標是否影響活產仍存爭議。本文旨在探討年輕PCOS女性IVF/ICSI治療后影響活產的因素。

資料和方法

一、研究對象

回顧性分析2016年6月至2020年6月就診于我中心、依據鹿特丹標準[5]診斷為PCOS的患者。所有患者促排卵前均常規進行相關體檢，研究納入檢查結果正常或經相應處理后結果正常且符合下述條件者。

納入標準：經鹿特丹標準確診為PCOS患者；首次IVF/ICSI助孕周期；年齡≤35歲；新鮮周期移植。

排除標準：卵巢手術病史；宮腔解剖結構異常；輸卵管積水；染色體異常；女方存在內分泌疾病(高催乳素血癥、甲狀腺功能異常、糖尿病等)；子宮內膜異位癥、腺肌癥。

共入組1 276個周期，依據患者在納入研究周期中是否活產分為活產組(852周期)、未獲活產組(424周期)。再依據移植胚胎類型分為囊胚(胚胎培養至第5天，480周期)、卵裂胚(胚胎培養至第3天，796周期)亞組。

二、周期回顧

1.IVF/ICSI治療前處理：所有入組患者均于月經第3天檢測基礎激素水平，經宮腔鏡檢查子宮內膜情況。糾正胰島素抵抗、高雄激素血癥、代謝紊亂，囑體重異常者控制體重。

2.控制性促排卵/胚胎移植：研究對象均使用超長方案促排卵，具體用法見我中心已發表文獻[6]。當最大卵泡超過20 mm且>16 mm卵泡占總數2/3以上時給予HCG扳機，36～37 h后取卵。參照胚胎質量評分標準將正常受精、第3天細胞數為7～9的Ⅰ、Ⅱ級胚胎及第5天≥3BB囊胚評為優質胚胎[7-8]。囊胚移植周期均移植1枚胚胎；卵裂胚移植周期絕大多數移植2枚胚胎(95.23%)。移植后，常規行黃體期支持。

3.子宮內膜厚度測量：子宮內膜厚度是指子宮內膜腔一側子宮內膜和肌層之間的界面到另一側內膜和肌層之間的界面間距離[9]。所有納入研究患者均于胚胎移植日由經驗豐富的醫師經陰道B超測量子宮內膜厚度和類型。

三、觀察指標及判定標準

收集患者一般資料，包括年齡、BMI、血清抗苗勒管激素(AMH)水平、不孕年限/類型、月經第3天基礎激素水平；統計控制性促排卵及胚胎移植相關資料，包括Gn總劑量、Gn天數、獲卵數、受精方式、MⅡ卵數、移植日子宮內膜厚度、移植胚胎數量/類型/質量、活產情況，并計算活產率。

活產定義為孕28周后至少活產1名新生兒；活產率為活產周期數/移植周期數。

四、統計學分析

結 果

一、患者一般資料比較

符合納入標準共計1 276個周期，其中活產組852周期，未獲活產組424周期。

活產組與未獲活產組之間年齡、BMI、AMH水平、不孕年限、基礎激素水平以及受精方式均無統計學差異(P>0.05)；活產組原發不孕周期比例更高(P<0.05)(表1)。

表1 患者一般資料[(-±s)，n(%)]

二、控制性促排卵/胚胎移植資料比較

活產組與未獲活產組間Gn總劑量、獲卵數、MⅡ卵數以及移植日內膜厚度、移植胚胎類型/數量均無統計學差異(P>0.05)；與未獲活產組相比，活產組的Gn天數更短且優質胚胎移植周期比例更高(P<0.05)(表2)。

表2 患者周期特征[(-±s)，n(%)]

三、活產相關影響因素分析

納入相關變量經多因素Logistic回歸模型檢驗，結果顯示僅胚胎質量影響活產(P<0.05)(表3)。

表3 影響活產相關因素Logistic回歸分析

四、移植胚胎類型亞組分析

1.卵裂胚移植：卵裂胚移植共796周期，其中活產組530周期，未獲活產組266周期。兩組間年齡、BMI、AMH、T以及移植日內膜厚度均無統計學差異(P>0.05)；活產組雙胚胎移植周期以及優質胚胎移植周期比例更高(P<0.05)(表4)。為分析活產影響因素，納入上述變量進行二元Logistic回歸分析，經過多因素模型檢驗，顯示移植胚胎數可影響活產率(P<0.05)(表5)。

表4 卵裂胚移植周期基線特征[(-±s)，n(%)]

表5 卵裂胚移植后活產相關影響因素Logistic回歸分析

2.囊胚移植：囊胚移植共480周期，均為單囊胚移植。其中活產組322周期，未獲活產組158周期。活產組胚胎移植日子宮內膜較厚(P<0.05)；組間年齡、BMI、AMH、胚胎質量以及T水平均無統計學差異(P>0.05)(表6)。采用二元Logistic回歸模型分析影響囊胚移植患者活產率的因素。排除相關混雜因素后，移植日內膜厚度可獨立影響囊胚移植后活產率(P<0.05)(表7)。

表6 囊胚移植周期基線特征[(-±s)，n(%)]

表7 囊胚移植后活產相關影響因素Logistic回歸分析

五、移植日子宮內膜厚度與活產率

圖1為不同子宮內膜厚度下各亞組活產率分布情況。囊胚移植亞組活產率隨內膜增厚而提高；子宮內膜厚度增長并不提升卵裂胚移植后活產率。

圖1 不同移植日子宮內膜厚度下的活產率

討 論

PCOS是育齡期女性最常見的內分泌性疾病，通常伴有體內激素以及代謝紊亂。持續性類固醇激素失衡，最終可造成優勢卵泡形成以及排卵障礙[2]。對有生育要求的PCOS女性，改善生活方式為一線治療方案。在此基礎上予以促排卵藥物治療，多數患者能成功妊娠。反復藥物促排卵失敗以及合并輸卵管或男性因素不孕的PCOS患者，IVF/ICSI-ET可作為有效的替代治療方案。IVF/ICSI助孕后產科結局受多種因素影響，目前尚無定論。

年齡是IVF/ICSI-ET后活產率的重要影響因素，女方高齡往往與較差的產科結局相關[10]。本文排除高齡女性，僅納入≤35歲的PCOS患者，并未發現年齡與活產之間存在聯系。

BMI對IVF/ICSI治療結局的影響一直存在爭議。既往研究分析IVF/ICSI后患者活產情況時發現，BMI>30 kg/m2可致PCOS患者活產率明顯降低[11]。山惠枝等[12]回顧性分析中國PCOS人群BMI與產科結局關系后提出PCOS人群中BMI與活產率無關。本研究納入PCOS人群平均BMI為24.50 kg/m2，總體上相對正常。此基礎上，采用多因素回歸模型控制胚胎質量、女方年齡等混雜因素后，結果提示BMI不影響年齡≤35歲PCOS患者鮮胚移植周期的活產率。

通過胚胎質量評估選擇具有發育潛能的胚胎，是IVF/ICSI-ET后成功獲取活產的重要保障[13]。本研究中囊胚和卵裂胚移植結局的總體回歸模型顯示，胚胎質量可影響PCOS患者IVF/ICSI-ET后活產率。移植胚胎類型亞組分析中，囊胚移植周期活產組優質胚胎移植周期比例較高，但因樣本量所限差異并無統計學意義；多因素回歸模型顯示胚胎質量未顯著影響到活產率。卵裂胚移植周期活產組優質胚胎周期顯著高于未獲活產組，單因素回歸時胚胎質量可影響卵裂胚移植后活產率。但矯正移植數目后多因素回歸模型顯示，胚胎質量對卵裂胚移植后活產率并無顯著影響。因此，卵裂胚移植時胚胎質量不佳患者，可通過增加移植胚胎數目提升活產率。

子宮內膜容受性是輔助生殖技術成功與否的重要影響因素，經陰道多普勒超聲因其無創、分辨率高已成為評價容受性的常用方法[14]。已有研究評估了子宮內膜厚度和IVF/ICSI治療結局的關系，多數報道指出移植日內膜厚度可影響IVF后妊娠結局[15-17]。但內膜厚度是否與產科結局相關，仍存爭議。研究發現子宮內膜表面氧壓低于基底層附近的氧壓，絨毛間隙的低氧張力是正常胚胎著床和胎兒發育的重要先決條件[18]。因此，子宮內膜增厚可能更利于獲得活產。Yuan等[19]通過分析10 787個周期資料后提出子宮內膜厚度可預測活產(OR=1.078；P<0.001)。而后Griesinger等[20]進行的隨機對照研究提示，內膜厚度并不影響18～42歲女性IVF后活產率；但同時提出內膜厚度對活產的影響可因女方年齡而改變。本研究納入≤35歲PCOS患者，矯正胚胎質量等因素后，數據顯示子宮內膜厚度可獨立影響IVF/ICSI新鮮周期囊胚移植時活產率(OR=1.099；P<0.05)，而隨著子宮內膜厚度增長，卵裂胚移植后活產率并無明顯提升。經折線圖分析后提示，當內膜厚度>12 mm時，囊胚移植亞組活產率更高；當內膜厚度≤12 mm時，卵裂胚移植略顯優勢。

與既往研究[21]結論類似，我們的研究提示移植日子宮內膜厚度對卵裂胚移植后活產率影響不顯著，其潛在機制可能是多方面的。首先，胚胎著床發生在受精后6～7 d，即囊胚移植當天測量子宮內膜的厚度更接近胚胎著床接觸厚度[22-23]；其次“胚胎-子宮內膜相互作用”理論表明，胚胎信號可影響著床部位細胞功能并以此促進胚胎種植[24-25]。囊胚進入宮腔與子宮內膜發生相互作用的時間較短，故易受子宮內膜厚度影響。子宮內膜厚度與不同發育階段胚胎移植后結局的關系尚需更多的證據。

綜上所述，≤35歲PCOS患者中，移植日子宮內膜厚度可影響囊胚移植后活產率；移植胚胎數目影響卵裂胚移植后活產率。子宮內膜相對較厚時，囊胚移植后活產率較高；內膜較薄時，卵裂胚移植可能更具優勢。因此，建議內膜較厚的PCOS患者移植單囊胚，以在不影響活產的情況下顯著降低多胎妊娠風險。增加移植胚胎數目，可一定程度降低劣質卵裂期胚胎對活產率的不利影響。但本文結論由回顧性分析所得，仍需前瞻性研究證實。