作用于細胞因子的生物制劑在銀屑病治療中的研究進展

韓笑，栗玉珍

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院皮膚性病科，哈爾濱 150086)

銀屑病是一種由免疫介導的慢性炎癥性皮膚病，病程較長且易復發，根據其臨床特征可分為尋常型銀屑病(psoriasis vulgaris，PV)、關節病型銀屑病(psoriatic arthritis，PsA)、膿皰型銀屑病(pustular psoriasis，PP)和紅皮病型銀屑病(erythrodermic psoriasis，EP)4種。銀屑病的傳統治療方法包括維A酸類藥物、免疫抑制劑等系統用藥，糖皮質激素、維生素D3衍生物等外用，物理治療和中醫治療等。近年來，生物制劑越來越多地應用于銀屑病的治療，其靶向免疫調節作用主要針對細胞因子、酶和T細胞。目前關于靶向調節細胞因子生物制劑的研究較多，主要靶點包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白細胞介素(interleukin，IL)-23、IL-17等[1]。由于生物制劑可誘發潛在感染等不良反應且價格高昂，在使用時應嚴格掌握適應證和禁忌證[2]。現就作用于細胞因子的生物制劑在銀屑病治療中的應用進展予以綜述，以期為未來生物制劑的進一步研究提供幫助。

1 細胞因子在銀屑病發病機制中的作用

目前銀屑病的發病機制尚未完全明確。以往研究成果表明，T細胞介導銀屑病的發生[3]。隨著研究的不斷深入，根據細胞因子分泌譜鑒定出T細胞亞群后，輔助性T細胞(helper T cell，Th細胞)1的作用受到越來越多的關注。Th1細胞可分泌TNF-α、γ干擾素和IL-2等細胞因子，而原始T細胞的分化又依賴于IL-12等細胞因子。與此同時，研究者在銀屑病皮損中檢測到TNF-α和IL-12的p40亞基水平升高[3]，印證了細胞因子參與銀屑病發病機制的觀點。IL-12家族中的新成員IL-23是一種異源二聚體細胞因子，由IL-23獨有的p19亞基與同樣存在于IL-12中的p40亞基組成。共享亞單位的發現，提示IL-23的p40和p19亞基可能在銀屑病的發病機制中起重要作用。在IL-23的調節下，產生高水平IL-17的T細胞在角質形成細胞中產生一種自我放大的、前反饋性的炎癥反應，從而驅動炎癥細胞浸潤的增厚性皮膚病變的發展[3-4]。

進一步的研究發現，IL-23/Th17免疫軸是銀屑病發病的主要免疫途徑[4]。IL-23是由朗格漢斯細胞、樹突狀細胞和固有免疫系統中的單核/巨噬細胞對炎癥或生化損傷做出反應而產生，主要發生在屏障部位(如皮膚、腸道黏膜)。Th17細胞是在IL-23和IL-6的刺激下由Th0細胞分化成的一個同屬CD4+T細胞的亞群，可分泌IL-17、IL-6及TNF-α等炎癥因子。IL-23與其受體(IL-23R)結合啟動信號級聯磷酸化并激活非受體型酪氨酸蛋白激酶家族和信號傳導及轉錄活化因子3，進而使Th17細胞被激活并分化，導致其轉錄因子維甲酸相關核孤兒受體γt的表達上調，而維甲酸相關核孤兒受體γt又可促進IL-17A和IL-23R的表達，從而產生一種自我放大的、前反饋性的炎癥反應[5]。除Th17細胞外，IL-23還可刺激皮膚γδT細胞組成性表達IL-23R和維甲酸相關核孤兒受體γt，進而使皮膚中IL-17表達水平升高，最后導致銀屑病的發生[6]。近年研究表明，抑制C5a/C5aR1通路可顯著減輕銀屑病樣皮損，減少表皮增生，抑制γδT細胞產生IL-17A反應[7]，這有助于明確IL-23下游靶點相關通路，為銀屑病的治療提供新思路。生物制劑的靶向調節作用對銀屑病治療具有重要意義，因此明確銀屑病的發病機制可為其治療提供新思路。

2 作用于細胞因子的生物制劑

治療銀屑病的生物制劑中，以細胞因子為靶點的主要包括TNF-α抑制劑、IL-17A抑制劑、IL-17R單抗、IL-12/IL-23 p40單抗、IL-23 p19單抗五大類。此外，既往有關于IL-2受體抑制劑巴利昔單抗(basiliximab)治療銀屑病的報道[8]，但近年來相關研究較少。目前已有較多針對國內外已上市的生物制劑的相關研究，以下將對部分研究進行總結。

2.1TNF-α抑制劑

2.1.1阿達木單抗(adalimumab) 阿達木單抗是一種人源化單克隆抗體，可特異性地與TNF-α結合并阻斷其與細胞表面TNF受體的相互作用，對各種類型的銀屑病均有治療效果。D′Angelo等[9]進行了一項回顧性研究，評估了424例使用阿達木單抗治療的PsA患者的情況，結果顯示，阿達木單抗可顯著減少患者的觸痛次數，降低疾病活動指數、銀屑病面積與嚴重性指數(psoriasis area and severity index，PASI)和C反應蛋白水平。PsA可造成關節損害，嚴重時可致殘，傳統治療效果不佳，但阿達木單抗的治療效果顯著，對伴有關節損害的銀屑病患者意義重大。此外，Hansel等[10]報道1例罹患兒童泛發性PP的16歲女性患者，于出生后3個月首次發病，每年加重2～3次，使用阿維A及環孢素治療效果不理想，經評估后開始使用阿達木單抗，治療1個月后完全緩解，在隨訪的1年間保持皮損完全清除狀態。由此可見，阿達木單抗對銀屑病的治療效果較為確切，對于銀屑病的部分特殊類型也有較好的療效。但有報道稱其治療PV時患者加重轉為PP[11]，因此在臨床應用中應注意。

2.1.2依那西普單抗(etanercept) 依那西普單抗是一種全人源性可溶性TNF受體融合蛋白。除單獨用藥外，依那西普聯合甲氨蝶呤治療亦是一種可行的治療方法。在一項對照試驗中，466例中至重度斑塊型銀屑病患者隨機接受依那西普+甲氨蝶呤治療(聯合組，233例)或依那西普+安慰劑治療(單藥組，233例)，第24周時，以PASI改善至少75%為標準，結果顯示聯合組治療效果顯著優于單藥組(81.86%比65.50%，P<0.001)，表明生物制劑聯合免疫抑制劑治療銀屑病的效果更佳，當單獨使用依那西普單抗效果不佳時，可根據患者病情聯用甲氨蝶呤[12]。一項關于依那西普單抗停藥后復發情況的研究表明，達到臨床癥狀完全持續緩解(PASI<1至少12個月)的慢性斑塊型銀屑病患者中，53例停藥患者中33例復發(復發定義為PASI評分變化≥5)，55例堅持用藥的患者中5例復發，兩組患者復發率比較差異有統計學意義(P<0.001)，停止治療的患者中位復發時間為184 d[13]。因此，依那西普單抗治療在維持階段時也應堅持規律用藥，以保證治療效果。值得注意的是，炎性腸病易感人群應謹慎選擇依那西普單抗治療，有報道其可能增加克羅恩病的發病風險[14]。

2.1.3英夫利昔單抗(infliximab) 英夫利昔單抗為人-鼠嵌合性單克隆抗體，可與TNF-α的可溶形式和透膜形式以高親和力結合，抑制TNF-α與受體結合，從而使TNF失去生物活性。除治療PV與PsA外[15]，Rendo等[16]報道1例罕見的無銀屑病既往史的EP患者，因使用類固醇藥物治療蚊蟲叮咬，隨后出現彌漫性紅斑，病理結果顯示為銀屑病；在6周內經過3次英夫利昔單抗治療后，皮損幾乎完全消失。可見，英夫利昔單抗對特殊類型的銀屑病同樣具有較好療效，臨床中可酌情選擇用藥。由于英夫利昔單抗的使用方式為靜脈輸注，易出現輸注反應導致無法用藥甚至加重病情的情況[17]。有報道，使用英夫利昔單抗治療PP時可能發生超敏反應的情況，但通過脫敏治療可繼續用藥并達到治療目的[18]。因此，臨床中應注意觀察患者用藥時的不良反應發生情況。

2.1.4賽妥珠單抗(certolizumab-pegol) 賽妥珠單抗是一種聚乙二醇化的僅有Fab′片段的重組人源化抗TNF-α單抗，可用于PV及PsA的治療[19]，因其療效良好且安全性較高，成為有合并癥患者的較優選擇。藥動學的研究結果表明，賽妥珠單抗因特殊的分子結構而極少穿過胎盤屏障，在母乳喂養期間嬰兒攝入劑量較低，并且口服生物利用度低，因此可用于孕婦與哺乳期銀屑病患者的治療[20]。既往對于孕婦或哺乳期患者的用藥選擇非常有限，賽妥珠單抗對銀屑病患者中的特殊群體具有重要意義。Curtis等[21]進行了一項關于賽妥珠單抗長期安全性的研究，結果顯示，相較其他適應證(PsA、類風濕關節炎、炎性腸病等)，賽妥珠單抗應用于PsA的不良反應發生率最低。綜上所述，賽妥珠單抗在銀屑病治療中的安全性較為確切。

2.1.5戈利木單抗(golimumab) 戈利木單抗是一種完全人源化抗TNF-α單抗，多用于治療PsA。Husni等[22]進行了一項隨機安慰劑對照試驗，將480例PsA成年患者隨機分為安慰劑組和戈利木單抗組，第24周起，安慰劑組接受戈利木單抗治療；第52周時，兩組患者的美國風濕病學會20/50/70評分及PASI評分均有明顯改善，但戈利木單抗組優于安慰劑組。由此可見，戈利木單抗對銀屑病皮損及關節受累具有明顯的緩解作用，見效較快，持續用藥可顯著改善患者病情。此外，戈利木單抗可緩解銀屑病造成的甲損傷[23]。Athanassiou等[24]為研究戈利木單抗對PsA患者工作、生活質量的影響，進行了為期12個月的跟蹤隨訪，51例PsA患者用藥后工作生活狀態均得到改善，且活動受限癥狀得到緩解，由此可見戈利木單抗改善病情的同時對患者的整體狀態有積極影響。

2.2IL-17A抑制劑

2.2.1司庫奇尤單抗(secukinumab) 司庫奇尤單抗是一種具有高親和性的全人源單克隆抗體，可選擇性結合人IL-17A并中和該細胞因子的生物活性，可用于PV、PsA及PP的治療，持續改善臨床癥狀及體征，且耐受性較好[25-26]。近年來也有關于其治療EP的報道，Dogra等[27]報道1例患有頑固性慢性EP的13歲男性患者，經過持續1年的司庫奇尤單抗治療，患者病情基本緩解。司庫奇尤單抗的安全性較高，但也有罕見不良反應發生的案例，Chelli等[28]報道1例PsA中年女性患者，在使用司庫奇尤單抗治療過程中出現嚴重的皮膚血管炎并伴有腸道受累。目前國內對于司庫奇尤單抗應用較多，其見效快，不良反應較少，但在臨床中仍需關注相關不良反應，及早發現并正確處理。

2.2.2依奇珠單抗(ixekizumab) 依奇珠單抗是一種高親和力的人源化抗IL-17A單克隆抗體，目前的研究已證明其對各種類型的銀屑病均具有臨床療效[29]。Amschler等[30]對22例使用司庫奇尤單抗治療失敗后改用依奇珠單抗治療的斑塊型銀屑病患者進行了回顧性研究，第24周后，10例患者治療效果良好，PASI改善75%以上，其中5例對司庫奇尤單抗的原發性無反應患者對依奇珠單抗均無良好、持久的反應，其原因可能是此類患者對IL-17A抑制劑不敏感，依奇珠單抗可能成為司庫奇尤單抗治療效果不理想時的替換選擇[30]。NicDhonncha等[31]報道了4例注射部位出現紅斑、硬結，瘙癢及疼痛癥狀的病例，因此在使用依奇珠單抗治療時應注意觀察局部的不良反應并做出正確處理。

2.3IL-17R單抗 Brodalumab單抗是第一個以IL-17R為靶點的單抗，可抑制IL-17A、IL-17F和其他IL-17亞型的生物活性，對各種類型的銀屑病均有治療效果，有較高的皮損清除率以及較好的效果維持作用[32]。Gottlieb等[33]進行了brodalumab單抗治療銀屑病的Ⅱ期研究和3項大型多中心Ⅲ期隨機研究，結果表明，與優特克單抗相比，brodalumab單抗治療的銀屑病患者惡性腫瘤發生率普遍較低。盡管銀屑病患者中抑郁癥等精神疾病發病率較高且自殺意念和行為的風險可能會增加，但目前已有研究結果表明brodalumab單抗與自殺意念和行為風險增加之間無確定的因果關系[34]。由此可見，brodalumab單抗的療效確切且安全性相對較好。

2.4IL-12/IL-23 p40單抗 優特克單抗(ustekinumab)通過與IL-12/IL-23共同的亞單位p40結合，阻止炎癥細胞分化為Th1和Th17細胞。一項關于PV或PsA患者合并炎性腸病的回顧性研究中，共70例患者使用優特克單抗，除失訪患者外56例患者中34例在最后一次隨訪時達到臨床緩解[35]。由此推斷，優特克單抗可能為銀屑病伴發炎性腸病患者的較優選擇。除常規治療劑量給藥外，有報道高劑量的優特克單抗(每8周最高2 mg/kg)對罕見的人胱天蛋白酶募集結構域家族成員14基因突變的兒童期家族性EP有較好的治療效果[36]。綜上，優特克單抗對銀屑病的治療效果較為肯定，但有報道優特克單抗有導致重癥肌無力惡化的可能[37]，因此在臨床應用中需警惕此類不良反應。

2.5IL-23 p19單抗

2.5.1古賽奇尤單抗(guselkumab) 古賽奇尤單抗是通過與IL-23 p19亞基結合發揮作用的IL-23特異性抑制劑。目前研究已證明其對各種類型的銀屑病均具有臨床療效[38]。兩項關于古賽奇尤單抗治療活動性PsA的雙盲、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗的研究中，PsA患者隨機分為每4周用藥組、每8周用藥組和安慰劑組，以美國風濕病學會20為標準在第24周時進行評估，兩項研究結果均表明，古賽奇尤單抗對既往未使用過生物制劑或使用過TNF-α抑制劑的活動性PsA患者具有確切療效，并且三組間不良反應發生率比較差異無統計學意義[39-40]。綜上，古賽奇尤單抗安全性較高，是治療PsA的較優選擇。

2.5.2Tildrakizumab單抗 Tildrakizumab單抗是一種人源化單克隆抗體，對IL-23 p19亞基有較高的親和力，主要用于治療PV。在不同的給藥模式下，如初始治療、調整劑量、中斷后重新開始治療以及維持治療等，tildrakizumab單抗對斑塊型銀屑病皮損均有明顯改善，由此可見其療效穩定且耐受性較好[41]。一項評估tildrakizumab單抗對中重度斑塊型銀屑病患者心臟代謝危險因素影響的研究結果表明，與無代謝綜合征的患者相比，有代謝綜合征的患者危險因素沒有增加，由此可見tildrakizumab單抗對心臟代謝疾病危險因素的影響較小，安全性較高[42]。Wu等[43]進行了銀屑病患者使用生物制劑的費用成本與治療效果的研究，結果顯示tildrakizumab單抗更具成本效益，是治療中重度銀屑病最具性價比的一線治療藥物之一。

2.5.3Risankizumab單抗 Risankizumab單抗是一種針對IL-23 p19亞單位的人源化IgG單克隆抗體。一項生物制劑的短期療效與安全性隨機對照研究及系統回顧研究結果顯示，與其他作用于IL-23 p19、IL-12/IL-23 p40及IL-17的生物制劑相比，risankizumab單抗具有相對較好的療效和較低的風險性[44]。在長期的治療及效果維持方面，risankizumab單抗優于司庫奇尤單抗[45]，因此risankizumab單抗對于銀屑病患者的臨床治療意義重大。但有報道稱，1例中年男性PsA患者在使用risankizumab單抗的第11個月時出現罕見的類似于菊池-藤本病的壞死性淋巴結炎，停藥后緩解[46]。

3 小 結

目前我國已有關于部分在國內上市的生物制劑對銀屑病治療的專家共識[47]，但還沒有具體且完備的生物制劑使用指南。不同生物制劑對不同類型銀屑病的療效存在一定差異，甚至可能加重病情。因此，在臨床中應認真評估患者的基本情況，如年齡、體重、其他合并癥以及潛在的發病風險等，并慎重選擇適用且有效的生物制劑。銀屑病的發病機制是目前的研究熱點，明確其發病機制有助于生物制劑的開發。因此，隨著研究的深入，未來將有更多種類的生物制劑進入臨床，以攻克銀屑病治療的難題。