納米乳制劑在獸藥中的應(yīng)用

王俊菊

摘要：納米乳制劑是由水相、表面活性劑（助表面活性劑）、油相等成分構(gòu)成的一種乳劑，藥物粒徑分布在100nm以下，具有小尺寸效應(yīng)，可改變藥物吸收途徑，具有一定靶向作用，還能提升藥物水溶性和改善藥物適口性等;實(shí)際推廣過程中存在用藥成本較高，對(duì)貯存條件有一定要求，注射使用存在一定安全隱患，申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)難度大等問題;隨著社會(huì)的進(jìn)步和養(yǎng)殖防病要求的提高，納米乳技術(shù)在養(yǎng)殖生產(chǎn)過程中會(huì)得到越來越廣泛地應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：納米乳;制劑;獸藥;應(yīng)用

納米乳是納米技術(shù)在獸藥臨床應(yīng)用的一種新劑型，該劑型由水相、表面活性劑（助表面活性劑）、油相等組成[1]。通過良好的制劑技術(shù)和工藝，可以將藥物制備成粒徑范圍在100nm以下，從而改變吸收和代謝規(guī)律，為臨床給藥提供新的路徑。納米乳目前在獸藥領(lǐng)域已經(jīng)開始應(yīng)用，如維生素納米乳、替米考星納米乳等，本文綜述了納米乳的組成、特點(diǎn)、推廣應(yīng)用中存在的問題及應(yīng)用前景。

1 納米乳的組成

納米乳是乳劑的一種，因制備的藥物乳滴粒徑在納米級(jí)別而稱之為納米乳，其組成包括油相、水相、表面活性劑、助表面活性劑等。

1.1 油相

油相是納米乳的基本構(gòu)成相，如果為水包油型乳劑，則油相為內(nèi)相，主要作為載體而使用。如果為油包水型，則油相為外相，起到分散作用。油相是納米乳制劑的必需成分，選用時(shí)需根據(jù)藥物性質(zhì)、溶解度、市場(chǎng)售價(jià)、劑型特點(diǎn)、安全性及臨床使用要求等綜合選定。水包油型納米乳劑通常選擇溶解度最大的油作為油相，如替米考星在肉豆蔻酸異丙酯中溶解度非常大，常用肉豆蔻酸異丙酯作為油相，載藥量能顯著提升。油相包含的范圍較大，揮發(fā)性油、非揮發(fā)性油、植物油、動(dòng)物油脂、合成油脂等都可作為油相，如注射型納米乳劑常用注射用大豆油、注射用麻油、注射用茶油等，口服型納米乳劑以植物油、動(dòng)物油、中藥揮發(fā)油等為主。

1.2 水相

水相顧名思義是以水為主要成分相，可以為水溶液或純水。一般對(duì)于單個(gè)藥物的水包油型納米乳，水以純水為主，蒸餾水、去離子水都是最佳選擇，而對(duì)于多種有效成分復(fù)合的水包油型乳劑來講，水相很多為某種成分的水溶液。拿獸藥最常用的液體飼料添加劑來講，維生素納米乳已經(jīng)在養(yǎng)殖領(lǐng)域應(yīng)用多年[2]。維生素根據(jù)溶解性質(zhì)大致分為兩類，一類為水溶性維生素，如B族維生素、VC、VK等，另一類是脂溶性維生素，以VA、VD、VE等為主，制備成水包油型乳劑時(shí)，水相的成分便更為復(fù)雜，VB1、VB2、VB6、VB12、葉酸、煙酰胺、VC、VK等都能作為水相組成部分。如果制備單純的脂溶性維生素納米乳，則水相就為單純的水。

1.3 表面活性劑

表面活性劑又稱為乳化劑，這是一種分子鏈一端親水，另一端親油的物質(zhì)。根據(jù)親水親油的親和力不同，常用親水親油平衡值（HLB）來表示某種表面活性劑的特性，臨床常用的吐溫-80的HLB值大概在15左右，這個(gè)值適合制備水包油型納米乳劑。而HLB較低的司盤類則比較適合制備油包水型乳劑。需要提醒的是，只有選擇的表面活性劑HLB值和所需乳化的油相的HLB值一致或相似時(shí)才能制得穩(wěn)定的納米乳劑，很多情況下通過用兩種或以上的表面活性劑進(jìn)行復(fù)配，最終獲得合適HLB值。表面活性劑分為離子型表面活性劑和非離子型表面活性劑兩類，前者通常HLB值較高，使用后副作用較大，有些還具有很強(qiáng)溶血作用，在納米乳類制劑中使用較少。后者在納米乳劑型中被廣泛使用，具有安全性高、穩(wěn)定性好、使用方便的特點(diǎn)。

1.4 助表面活性劑

多數(shù)情況下，劑型組分中還含有助表面活性劑，助表面活性劑以短鏈醇類為主，如乙醇、異丙醇、丙二醇、甘油、三乙二醇、聚乙二醇200等。助表面活性劑在生產(chǎn)工藝中主要起到助乳化作用，可顯著降低制造過程中的體系黏稠度，確保各種物料混合均勻，還能增強(qiáng)乳化劑對(duì)油相的乳化效果，提升產(chǎn)品穩(wěn)定性。還有些助表面活性劑有增強(qiáng)藥物溶解度的作用，比如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在乙醇中的溶解度較大，形成乳滴后，一部分藥物在油相中溶解，一部分藥物在助表面活性劑中溶解，這種情況下，藥物在確保穩(wěn)定的前提下，載藥量能得到顯著提升。

2 納米乳特點(diǎn)

和普通制劑相比納米乳具有自身獨(dú)特的特點(diǎn)，主要表現(xiàn)在小尺寸效應(yīng)、藥物吸收途徑改變、靶向作用明顯、增加藥物水溶性以及改善藥物適口性等方面[3]。

2.1 小尺寸效應(yīng)

小尺寸效應(yīng)是納米乳劑型和其他普通劑型相比最具優(yōu)勢(shì)的一個(gè)效應(yīng)，納米化后，藥物乳滴粒徑變得非常微小，比表面積顯著增大，口服后與腸道黏膜的接觸面就會(huì)顯著增加，這樣藥物的吸收率就提升顯著。

2.2 藥物吸收途徑改變

藥物納米化后其吸收途徑會(huì)發(fā)生一些改變，如果為水包油型納米乳劑，油相中的藥物主要通過腸道的淋巴管吸收和運(yùn)輸，這樣就可以避開肝門靜脈進(jìn)入肝臟，避開了肝臟對(duì)藥物的“首關(guān)效應(yīng)”問題，因此，獸醫(yī)臨床上所謂的口服藥物首次用藥加倍的這種說法并不適合納米乳劑，這就相對(duì)節(jié)約了用藥成本，也能減輕肝臟的藥物副作用。

2.3 靶向作用

在機(jī)體組織中，有一部分的免疫細(xì)胞具有吞噬納米級(jí)顆粒的特性，而這部分細(xì)胞同時(shí)也具有趨化性，向炎性區(qū)域游走。當(dāng)納米級(jí)的藥物微粒進(jìn)入血液中后，很容易被這些免疫細(xì)胞作為異物捕獲，之后攜帶著這些藥物向炎性區(qū)域游走。在疾病發(fā)生過程中，絕大部分的病都是有炎癥產(chǎn)生的，尤其是感染類疾病，包括病毒、細(xì)菌、真菌、寄生蟲等病原，藥物可通過這些免疫細(xì)胞的趨化性被帶至病灶部位，從而實(shí)現(xiàn)靶向給藥。

2.4 增加藥物水溶性

很多藥物因分子中含有疏水基團(tuán)，溶水性較差，但臨床應(yīng)用時(shí)飲水給藥的需求是特別強(qiáng)烈的，尤其是當(dāng)下全價(jià)料使用較多，拌料給藥麻煩，注射給藥費(fèi)時(shí)費(fèi)力的條件下，飲水給藥已經(jīng)是很多養(yǎng)殖場(chǎng)的重要需求。藥物水溶性差使得飲水用藥變得困難，將藥物溶解在油相中，再通過納米乳化技術(shù)改良就可以實(shí)現(xiàn)用水無限稀釋而不析出的目標(biāo)。臨床上常用的難溶性藥物氟苯尼考、替米考星、紅霉素等都可制備成納米乳制劑來提升水中溶解度。

2.5 改善藥物適口性

納米乳劑型由于在液滴表面包被了一層輔料，對(duì)于適口性較差的藥物其味道可以減輕，尤其是苦味，使得藥物的適口性顯著提升。拿臨床最常用的中獸藥來講，中藥無論是原料藥還是提取物，其味道都是不愉快的，苦味較多，對(duì)于豬、犬等味覺敏感的動(dòng)物來講，中藥的適口性很差，拌料時(shí)很容易導(dǎo)致采食量下降。將藥物制備成納米乳劑后，藥物的異味可以得到一部分遮蓋，適口性得到改善。

3 納米乳劑型的推廣應(yīng)用問題

納米乳劑型的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)使得其在畜牧獸醫(yī)領(lǐng)域得到了一定的推廣和應(yīng)用，但同時(shí)也不得不承認(rèn)，納米乳劑型在推廣應(yīng)用中也暴露了不少問題。

3.1 用藥成本較高

藥物要想得到納米級(jí)的乳化，表面活性劑、油相、水相是必需成分，而表面活性劑和油相通常成本較高，且為了獲得較高載藥量的乳劑，很多時(shí)候油相比例能達(dá)到10%以上，表面活性劑含量能突破35%，這就導(dǎo)致成本顯著提升。對(duì)于養(yǎng)殖業(yè)來講，利潤關(guān)系到養(yǎng)殖場(chǎng)的運(yùn)營狀況，如果用藥成本過大，納米乳劑型的推廣阻力會(huì)很大。

3.2 對(duì)儲(chǔ)存條件有較高要求

納米乳制劑成品常溫下通常為液體，一般情況下液體制劑穩(wěn)定性相對(duì)差一些，拿維生素納米乳來講，普通固體粉劑保質(zhì)期一般都能達(dá)到2～3年，同時(shí)只需要在常溫下陰涼、干燥、通風(fēng)的地方貯藏即可，而納米乳制劑由于是乳劑，如果儲(chǔ)存溫度過高容易發(fā)生破乳現(xiàn)象，通常需要在低于30℃環(huán)境下貯藏。大部分的納米乳劑抗凍性一般，低溫環(huán)境中可出現(xiàn)結(jié)冰，恢復(fù)室溫解凍后有些藥物體系會(huì)出現(xiàn)渾濁、分層、變色，甚至有藥物析出等情況發(fā)生。因此，納米乳劑型對(duì)儲(chǔ)存條件有著較高的要求，一般在4～30℃之間。

3.3 注射使用存在安全隱患

納米乳由于其中含有較高量的表面活性劑，這些表面活性劑很容易與細(xì)胞表面的磷脂雙分子層發(fā)生作用，導(dǎo)致細(xì)胞功能受損。口服類制劑這些副作用不明顯，注射類的制劑在使用后容易出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，紅細(xì)胞的細(xì)胞膜在表面活性劑作用下發(fā)生破裂，內(nèi)容物溢出。一般表面活性劑濃度低于3%時(shí)使用相對(duì)安全，如果高于3%注射后局部就有溶血痕跡，而很多納米乳中的表面活性劑含量是高于3%的，導(dǎo)致注射使用存在一定風(fēng)險(xiǎn)。雖然這種安全性事件一般對(duì)動(dòng)物生產(chǎn)性能影響較小，但實(shí)際推廣時(shí)也造成了一定阻礙。

3.4 申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)難度大

納米乳劑型是一種新的劑型，制備成產(chǎn)品推廣必須要有嚴(yán)格的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)要么使用現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)，要么重新申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)來講，納米乳制劑在檢驗(yàn)時(shí)受影響較大，如中藥類口服液檢驗(yàn)時(shí)用到薄層分析較多，而納米乳按照口服液標(biāo)準(zhǔn)分析時(shí)由于表面活性劑對(duì)藥物有效成分的擴(kuò)散產(chǎn)生影響，導(dǎo)致結(jié)果很容易出現(xiàn)雜色帶。如果不采用現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)，而是重新申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)或直接申報(bào)新獸藥，這種情況下申報(bào)周期很長，對(duì)企業(yè)財(cái)力、人力、物力要求高，而絕大部分獸藥企業(yè)都是中小企業(yè)，沒有自身研發(fā)中心，使得乳化技術(shù)推廣速度受到影響。

4 討論

納米乳制劑是一種新的獸藥制劑，雖然推廣過程中存在一定的困難，但隨著行業(yè)需求的加大以及養(yǎng)殖業(yè)規(guī)模化、集約化發(fā)展，該技術(shù)在實(shí)際臨床領(lǐng)域必然會(huì)得到更加廣泛地應(yīng)用。拿常見的替米考星納米乳來講，同規(guī)格的產(chǎn)品，納米乳劑型的實(shí)際生物利用度更高，同時(shí)藥殘也顯著降低，深受廣大養(yǎng)殖集團(tuán)的青睞，符合動(dòng)物食品安全發(fā)展趨勢(shì)。相信隨著社會(huì)的進(jìn)步和養(yǎng)殖防病要求的提高，納米乳技術(shù)會(huì)得到越來越廣泛地應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

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[3] 劉岳，曹丹丹.納米乳在獸醫(yī)藥劑學(xué)中的應(yīng)用[J].畜牧獸醫(yī)科技信息，2018（10）：155.