血清TGFBI 蛋白、促胃液素-17及幽門螺桿菌-IgG 水平對早期胃癌患者內鏡黏膜下剝離術后復發的預測價值

潘春生 范志剛

1.陜西省三二〇一醫院消化內科，陜西漢中 723000；2.陜西省三二〇一醫院腫瘤內科，陜西漢中 723000

外科根治性手術切除和淋巴結清掃是早期胃癌的傳統治療方式，但手術創傷較大，近年來逐漸被內鏡微創手術所替代[1-2]。內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）是將黏膜層的病灶與基層分離并切除的手術方式，但術后仍有部分患者出現復發[3]。TGFBI 是參與脊椎動物中胚層分化過程的重要基因，TGFBI 蛋白是一種由轉化生長因子β 誘導的分泌蛋白。肖萍等[4]研究顯示，胃癌中TGFBI 蛋白能夠通過促進腫瘤細胞的上皮間質轉化，可能與腫瘤復發轉移有關。促胃液素-17（gastrin-17，G-17）是胃竇G細胞分泌產生的胃腸激素。袁培杰[5]研究表明，早期胃癌患者血清G-17 水平升高，檢測血清G-17 水平有助于早期胃癌的診斷。有研究發現，幽門螺桿菌-IgG（Helicobacter pylori-IgG，HP-IgG）在胃癌患者血清中表達升高，HP-IgG 往往與其他血清腫瘤標志物聯合對早期胃癌進行篩查[6]。因此，本研究旨在分析三者對早期胃癌ESD 術后腫瘤復發的影響及預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年2 月至2019 年2 月陜西省三二〇一醫院（以下簡稱“我院”）行ESD 治療的255 例早期胃癌患者為研究對象，其中男135 例，女120 例；平均年齡（52.34±8.50）歲；平均隨訪時間（3.26±1.30）年。納入標準：①經病理檢查明確為胃癌，符合《中國早期胃癌篩查及內鏡診治共識意見（2014 年，長沙）》[7]；②腫瘤位于胃黏膜層；③精神狀況良好，已完成3 年以上的隨訪。排除標準：①伴其他惡性腫瘤；②淋巴結轉移及遠處轉移；③合并感染性疾病或血液系統疾病；④伴心、肺等器官功能衰竭。本研究經患者和家屬同意，經我院倫理審核通過。術后開始隨訪，每3個月進行一次電話隨訪，每年復查1 次胃鏡以檢查腫瘤復發情況，對胃鏡復查中可疑病變經病理活檢發現癌細胞判斷為復發，根據是否復發將所有研究對象分為復發組（20 例）和未復發組（235 例）。

1.2 研究方法

收集兩組臨床資料，包括性別、年齡、分型、腫瘤直徑、浸潤深度、腫瘤位置、分化程度。TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG的檢測：術前取清晨空腹靜脈血5 ml，EDTA 抗凝，3000 r/min 離心15 min，離心半徑10 cm，取上清待測。采用酶聯免疫吸附試驗分別檢測血清TGFBI、G-17 及HP-IgG 水平。TGFBI 試劑盒購自北京索萊寶公司（貨號：SEKH-0103）；血清HP-IgG 試劑盒購自上海遠慕公司（貨號：YM-S1808）。應用AxSYM全自動酶聯免疫分析儀（美國雅培公司）進行分析。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0 對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（）表示，比較采用t檢驗；計數資料采用例數和百分率表示，比較采用χ2檢驗。采用logistic 回歸模型分析影響因素，采用受試者操作特征曲線分析預測價值。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料及術前血清TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG 水平比較

復發組浸潤深度為黏膜下層占比及術前血清TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG 水平均高于未復發組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料及術前血清TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG 水平比較

2.2 早期胃癌患者ESD 后復發的影響因素分析

以早期胃癌患者ESD 后復發情況為因變量（復發=1，未復發=0），以單因素分析中差異有統計學意義（P ＜0.05）的指標為自變量（浸潤深度：黏膜下層=1，黏膜內層=0）進行多因素分析，結果顯示，術前高血清TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG 水平及浸潤深度為黏膜下層是早期胃癌患者ESD 后復發的獨立危險因素（OR ＞1，P ＜0.05）。見表2。

表2 早期胃癌患者ESD 后復發的影響因素分析

2.3 術前血清TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG 水平對早期胃癌患者ESD 后復發的預測價值

術前血清TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG 聯合檢測預測早期胃癌患者ESD 后復發的曲線下面積大于TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG 單獨診斷（Z=2.398、2.330、2.332，P ＜0.05）。見表3、圖1。

3 討論

隨著內鏡技術的發展，胃癌內鏡下治療技術明顯提高，許多早期胃癌患者ESD 后可以達到完全治愈的效果，但部分患者ESD 后可能出現胃癌復發或淋巴轉移等現象[8-11]。TGFBI 蛋白是包含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸基序的分泌型蛋白，可與Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ型膠原蛋白結合，在細胞-膠原相互作用中起作用[12]。研究表明，結直腸癌、胃癌等消化系統腫瘤中TGFBI 蛋白表達顯著上調，其抑制腫瘤細胞與細胞外基質的黏附，促進腫瘤的浸潤轉移[13-15]。G-17 由胃竇G 細胞分泌，能促進主細胞分泌胃蛋白酶原[16]。臨床上可根據血清G-17的水平評價胃黏膜疾病的性質，用于胃癌高危人群的篩查[17-18]。研究表明，血清G-17的水平升高與胃癌發生有關，監測手術前后血清G-17的水平變化有助于判斷腫瘤復發情況[19-20]。HP 感染是影響胃癌發生的危險因素，檢測血清HP-IgG 有助于判斷胃黏膜炎癥狀態，預測胃癌發病風險[21-22]。此外，HP 感染是早期胃癌術后復發的重要原因，胃癌根治術后1 年內根除HP 感染能夠明顯降低術后復發[23]。

TGFBI 蛋白的表達受到miR-21-5p的轉錄后調節，miR-21-5p 通過特異性靶向抑制TGFBI 蛋白的表達，促進腫瘤的惡性增殖，導致腫瘤進展[24]。早期胃癌患者的血清G-17 水平明顯升高可能是胃黏膜癌變后胃酸分泌能力下降，胃竇部G 細胞的數目反彈性增加，引起G-17 血清水平升高[25]。HP 感染是胃癌發病的重要因素，HP 感染引起胃組織慢性炎癥刺激，一方面引起胃組織的萎縮和腸上皮化生，另一方面引起宿主免疫功能紊亂，增加胃癌發生的風險[26]。本研究結果提示，復發組血清TGFBI 蛋白、G-17 及HP-IgG水平高于未復發組，且是術后復發的影響因素。其原因可能是腫瘤細胞分泌TGFBI 蛋白水平增加，腫瘤細胞侵犯主細胞和腺細胞后，導致胃壁功能損害[27]。既往研究亦證實，HP 持續感染是胃癌術后同時性或異時性復發的主要原因[28]。本研究結果顯示，術前血清TGFBI 蛋白、G-17 及HP-IgG 三者聯合檢測對早期胃癌患者ESD 術后復發的具有較高的診斷效能，靈敏度和特異度較高，提示術前血清TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG 聯合檢測可作為評估早期胃癌ESD 術后復發風險的重要依據。

綜上所述，早期胃癌患者血清TGFBI、G-17、HP-IgG水平升高，檢測ESD 術前血清TGFBI、G-17、HP-IgG水平，有助于預測ESD 術后腫瘤復發。但本研究樣本量較少，有待擴大研究人群數量，并涉及前瞻性臨床試驗進行深入探索。