利奈唑胺聯(lián)合環(huán)絲氨酸在耐藥肺結(jié)核患者中的治療效果及對血清白介素-6、γ干擾素水平的影響

賴金梅 羅蘭裕 劉錦華

福建省龍巖市第二醫(yī)院結(jié)核科，福建龍巖 364000

肺結(jié)核主要由于結(jié)核分枝桿菌感染引發(fā)慢性炎癥反應(yīng)，當(dāng)患者機體免疫力低下時，結(jié)核病會侵襲機體其余臟器器官，以肺部結(jié)核感染為主，患者常表現(xiàn)為咳痰、發(fā)熱、胸痛等[1]。近年由于大量抗生素不合理使用，導(dǎo)致致病結(jié)核菌對利福平、異煙肼等藥物產(chǎn)生耐藥性，增加臨床治療難度[2]。耐藥肺結(jié)核痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰較為困難，且常規(guī)抗結(jié)核措施難以避免損傷其他臟器器官，不良反應(yīng)較多，故尋求一種安全、有效的抗結(jié)核措施至關(guān)重要[3]。環(huán)絲氨酸屬二線抗結(jié)核藥物，對異煙肼、鏈霉素等耐藥的結(jié)核桿菌效果顯著，已在耐藥肺結(jié)核的治療中廣泛應(yīng)用，但單一藥物抗結(jié)核效果有限[4]。利奈唑胺屬人工制造的唑烷酮類抗生素，可阻止細菌與蛋白質(zhì)生成，以達到抗菌之效。鑒于此，本研究探討利奈唑胺聯(lián)合環(huán)絲氨酸對耐藥肺結(jié)核患者的具體影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年12月至2020年12月福建省龍巖市第二醫(yī)院收治的82 例耐藥肺結(jié)核患者作為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組，各41 例。對照組中，男23 例，女18 例；年齡23～67 歲，平均（39.84±5.12）歲；病程5～21 個月，平均（16.53±2.10）個月；耐藥1 種10 例，耐藥2 種25 例，耐藥≥3 種6 例。研究組中，男25 例，女16 例；年齡24～69 歲，平均（39.97±5.23）歲；病程5～22 個月，平均（16.61±2.15）個月；耐藥1 種12 例，耐藥2 種24 例，耐藥≥3 種5 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)福建省龍巖市第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。納入標(biāo)準：①符合《中國結(jié)核病病理學(xué)診斷專家共識》[5]相關(guān)診斷標(biāo)準；②患者知情且同意；③至少對1 種抗結(jié)核藥物耐藥。排除標(biāo)準：①對本研究所用藥物存有過敏反應(yīng)者；②神經(jīng)功能異常者；③自身免疫功能障礙者；④孕婦。

1.2 方法

所有患者均行常規(guī)抗結(jié)核措施：異煙肼（圣大藥業(yè)有限公司，國藥準字H20045376，產(chǎn)品批號：20170823）（口服5 mg/（kg·d），最高0.3 g）、吡嗪酰胺（四川德峰藥業(yè)有限公司，國藥準字H21021568，產(chǎn)品批號：20170916）（0.5 g/次，3 次/d）、乙胺丁醇（廣盛原中醫(yī)藥有限公司，國藥準字H14021073，產(chǎn)品批號：20171004）[起始劑量0.25 g/（kg·d），8 周后調(diào)整為0.15 mg/（kg·d）]、左氧氟沙星片（浙江亞太藥業(yè)股份有限公，國藥準字H20058238，產(chǎn)品批號：20171026）（0.5～0.75/次，1 次/d）。在此基礎(chǔ)上，對照組予以環(huán)絲氨酸（Dong-A ST Co.，Ltd，批準文號H20140983，產(chǎn)品批號：20171107）口服治療，0.5～1 g/d，分2 次服用，用藥前14d 為0.25 g/次，2 次/d，隨后根據(jù)患者耐受情況調(diào)整劑量，最大劑量不得超過1 g/d。研究組在對照組基礎(chǔ)上采用利奈唑胺葡萄糖注射液（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20163338，產(chǎn)品批號：20170908）治療，靜滴或口服600 mg/次，靜滴時需在30～120 min內(nèi)輸注完畢，2 次/d。兩組患者均持續(xù)用藥6 個月。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效[6]：以咳痰、發(fā)熱等癥狀消失、痰菌檢查轉(zhuǎn)陰、經(jīng)胸片檢查病灶明顯吸收為顯效；以咳痰、發(fā)熱等明顯改善、痰菌檢查陰性率升高、經(jīng)胸片檢查病灶有所吸收為有效；以癥狀無好轉(zhuǎn)、痰菌檢查及病灶吸收無明顯變化為無效。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②臨床癥狀恢復(fù)情況：記錄兩組病灶吸收縮小（經(jīng)胸部CT 觀察患者病灶較之前有所吸收，病灶體積減小50%及以上）、痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰及抗酸染色涂片轉(zhuǎn)陰時間。③血清學(xué)指標(biāo)：于治療前、治療6 個月后采集患者3 ml 靜脈血，血清白介素-6（interleukin-6，IL-6）、γ干擾素（γ interferon，IFN-γ）應(yīng)用酶聯(lián)免疫法測定。④不良反應(yīng)：記錄兩組患者胃腸道反應(yīng)、皮疹等發(fā)生狀況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

研究組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者臨床療效的比較[n（%）]

2.2 兩組臨床癥狀恢復(fù)情況的比較

研究組病灶吸收縮小、痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰及抗酸染色涂片轉(zhuǎn)陰時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組臨床癥狀恢復(fù)情況的比較（d，±s）

表2 兩組臨床癥狀恢復(fù)情況的比較（d，±s）

組別病灶吸收縮小時間痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間抗酸染色涂片轉(zhuǎn)陰時間對照組（n=41）研究組（n=41）t 值P 值48.76±5.12 40.11±4.53 8.102＜0.001 63.59±7.24 44.18±5.32 13.833＜0.001 87.61±9.05 71.43±8.14 8.511＜0.001

2.3 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者血清IL-6、IFN-γ 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清IL-6、IFN-γ 水平低于治療前，且研究組IL-6、IFN-γ 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)的比較（pg/ml，±s）

表3 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)的比較（pg/ml，±s）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05；IL-6：白介素-6；IFN-γ：γ干擾素

組別IL-6治療前 治療6 個月后IFN-γ治療前治療6 個月后對照組（n=41）研究組（n=41）t 值P 值43.56±6.28 43.21±6.54 0.247 0.805 24.37±4.65a 11.96±2.11a 15.562＜0.001 116.03±6.78 115.42±6.83 0.406 0.686 101.24±5.49a 87.52±4.26a 12.642＜0.001

2.4 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.20%（5/41）（胃腸道反應(yīng)3 例，皮疹1 例，肝功能損傷1 例），與對照組的7.32%（3/41）（胃腸道反應(yīng)2 例，肝功能損傷1 例）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.139，P=0.710）。

3 討論

耐藥肺結(jié)核的發(fā)生隨著抗生素的濫用呈上升趨勢，該病治療周期長、治愈率低，且患者作為潛在傳染源，會傳播耐藥菌株，從而引發(fā)嚴重的社會問題[7-8]。然而常規(guī)治療措施難以穩(wěn)定患者病情，死亡率仍居高不下。

耐藥結(jié)核病的發(fā)病機制較為復(fù)雜，與機體免疫功能聯(lián)系密切，而血清IL-6、IFN-γ 均在機體免疫應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其水平高低反應(yīng)結(jié)核感染嚴重程度，故臨床常通過檢測血清IL-6、IFN-γ 水平評估病情進展[9-10]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療總有效率高于對照組，病灶吸收縮小、痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰及抗酸染色涂片轉(zhuǎn)陰時間短于對照組，血清IL-6、IFN-γ 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組不良反應(yīng)相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。說明利奈唑胺聯(lián)合環(huán)絲氨酸在耐藥肺結(jié)核患者中具有較高的應(yīng)用價值。原因在于環(huán)絲氨酸屬廣譜抗生素，能夠競爭性抑制丙氨酸消旋酶、D-丙氨酸合成酶的活性，抑制結(jié)核桿菌細胞壁生長，進而起到抗菌之效，且耐藥性生成較為緩慢[11-12]。利奈唑胺屬細菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，能夠抑制細菌與蛋白質(zhì)共同作用，且該藥作用位點較為特殊，不會抑制肽基轉(zhuǎn)移酶活性，從而充分發(fā)揮抗菌作用[13-14]。同時，利奈唑胺在殺滅結(jié)核桿菌的同時，能夠減少機體能量消耗，增強機體免疫功能，抑制炎癥因子的合成與釋放，從而降低血清IL-6、IFN-γ 水平，減輕結(jié)核感染，控制病情發(fā)展[15-17]。利奈唑胺對多種結(jié)核菌株具有較強的抑制作用，與環(huán)絲氨酸聯(lián)用，二者可發(fā)揮協(xié)同作用，增強抗結(jié)核之效，從而改善患者癥狀，促進痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，加快機體恢復(fù)進程。本研究發(fā)現(xiàn)利奈唑胺經(jīng)靜脈或口服給藥后，機體易于吸收，生物利用度高，與環(huán)絲氨酸聯(lián)用不會增加不良反應(yīng)，臨床用藥安全性高。然而本研究仍存有局限性，如納入樣本量不足、觀察時間較短等，可能造成試驗結(jié)果出現(xiàn)偏差，影響研究的準確性和可靠性，對此臨床需擴大樣本量、延長觀察時間，以證實利奈唑胺聯(lián)合環(huán)絲氨酸對耐藥肺結(jié)核患者的具體影響。

綜上所述，利奈唑胺聯(lián)合環(huán)絲氨酸應(yīng)用于耐藥肺結(jié)核患者中效果較佳，能夠降低血清IL-6、IFN-γ水平，縮短痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間，加快患者康復(fù)進程，安全可行。