關節置換術后假體周圍感染病原菌分布特點及治療

閆開成，王 昆，胡錦桃，張卓輝，劉 浩，蔡 蕓

(解放軍總醫院 1.醫療保障中心藥劑科藥物臨床研究室；2.服務保障中心；3.醫療保障中心藥劑科，北京 100853)

假體周圍感染(peri-prosthetic joint infection，PJI)是關節置換術后的一種嚴重并發癥，其發病率較高，需要復雜的跨學科治療策略[1]。初次關節置換術PJI發生率為1%～2%，翻修關節置換術PJI發生率為4%，全髖關節置換術(total hip arthroplasty，THA)術后PJI發生率為0.3%～1.7%，全膝關節置換術(total knee arthroplasty，TKA)術后PJI發生率為0.8%～1.9%，再感染發生率為14%[1-2]。發生PJI會讓原本成功的關節置換術變得更加復雜，其治療通常需要多次外科手術，增加并發癥和病死率。感染是翻修髖關節置換術的第三大適應證(占14.7%)，也是TKA失敗的最常見原因(占25.2%)[3]。

PJI不僅影響患者的治療效果，并且多次外科手術還增加患者的身體痛苦和經濟負擔。目前PJI的診斷標準、相關因素以及與PJI相關植入物感染也是國外研究的熱點，但國內PJI調查側重于病原菌的分布特點及耐藥性，較少分析患者治療使用抗菌藥物情況[4-5]，及時更新PJI病原菌及耐藥性特點和治療使用抗菌藥物情況，對防治THA和TKA術后PJI具有重要意義。本研究以某院2019年1月—2021年11月診斷為PJI的患者為研究對象，分析PJI病原菌分布特點、耐藥情況及其治療情況，旨在為關節置換術后PJI的治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取解放軍某醫院2019年1月—2021年11月診斷為PJI的患者為研究對象，采用《中國人工關節感染診斷與治療指南》[6]推薦的診斷標準診斷PJI。納入標準：(1)THA和TKA術后PJI患者；(2)患者年齡>18歲；(3)無免疫系統疾病以及未使用免疫抑制劑；(4)同一關節采集兩次及以上的標本進行培養，且培養出同一種致病菌。

1.2 研究方法 利用醫院PRIDE系統查詢相關病歷信息，查詢內容包括患者一般情況(性別、年齡、身高、體重、住院時間、原發疾病等)，PJI病原菌及藥敏試驗數據，治療使用抗菌藥物情況。根據術后感染發生時間，將PJI分為術后早期感染(術后<3個月)，遲發感染(術后3～24個月)和晚期慢性感染(術后>24個月)[1]。

1.3 標本采集及病原菌分離鑒定 采用注射器在嚴格無菌條件下吸取關節腔中液體，分別注入需氧瓶和厭氧瓶中進行培養，采用法國梅里埃公司API微生物鑒定系統對細菌進行鑒定。

2 結果

2.1 一般資料 本研究共納入96例PJI患者，其中男性44例，女性52例；年齡25～83歲，平均(62.3±11.9)歲；體重指數(BMI)15.59～35.49 kg/m2，平均(25.63±3.61)kg/m2；住院日數3～92 d，平均住院日數(21.5±13.7)d。按感染發生時間統計，術后早期感染14例，延遲(或亞急性)感染34例，晚期感染48例。按照部位分類，其中TKA術后發生PJI 61例，THA術后發生PJI 35例。原發疾病中膝關節以骨關節炎為主，髖關節以股骨頭壞死為主。關節置換手術部位及原發疾病構成情況見表1。

表1 96例PJI患者關節置換手術部位及原發疾病構成情況

2.2 病原體檢出情況 96例PJI患者共分離病原體112株，其中革蘭陽性菌株占80.36%，革蘭陰性菌占13.39%，真菌占5.36%。革蘭陽性菌株中表皮葡萄球菌28株，金黃色葡萄球菌22株。見表2。

表2 PJI病原體分布情況

表3 革蘭陽性菌對常用抗菌藥物的耐藥情況

2.5 抗菌藥物聯用情況 聯合用藥主要以二聯用藥為主，占78.13%，三聯用藥占14.58%，見表5。18例多重耐藥菌PJI患者，分離的病原菌以葡萄球菌屬細菌為主，聯合用藥多為萬古霉素聯合美羅培南或左氧氟沙星或頭孢曲松，見表6。

表5 96例PJI患者抗菌藥物聯合使用情況

表6 18例多重耐藥菌PJI患者病原菌分布及抗菌藥物使用情況

2.6 骨水泥中添加抗生素情況 96例PJI患者中有53例使用預混慶大霉素的骨水泥，在臨床應用時又人工添加其他抗生素，其中添加抗生素以萬古霉素+美羅培南為主，共41例，占77.36%。見表7。

表7 53例PJI患者慶大霉素骨水泥中人工添加抗生素情況

3 討論

本研究發現PJI患者平均年齡較大，BMI偏高，且原發疾病中膝關節以骨關節炎為主，髖關節以股骨頭壞死為主。Kunutsor等[7]對全關節置換術后PJI患者相關危險因素的Meta分析顯示，年齡與PJI風險之間無明顯統計學意義上的關聯；在涉及BMI>30 kg/m2或更高臨界的BMI比較中，PJI風險的增加與BMI呈正相關；在原發性疾病分析中，類風濕關節炎會增加TKA或THA術后發生PJI的風險，但沒有證據表明骨關節炎、骨壞死、創傷后關節炎會增加THA或TKA術后PJI風險。

在骨關節感染中，最常見的病原菌為金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌和腸球菌屬[8]。表皮葡萄球菌作為機會性病原體，特別是在醫療植入物中，其感染率呈上升趨勢，占PJI病原菌的25%[9]。本研究PJI病原菌中，革蘭陽性菌占80.36%，主要以凝固酶陰性葡萄球菌為主，金黃色葡萄球菌次之，與相關研究[10-11]結果一致。凝固酶陰性葡萄球菌中表皮葡萄球菌占比高于金黃色葡萄球菌，與邊森等[12]研究結果有一定差異，其結果顯示表皮葡萄球菌數量少于金黃色葡萄球菌。此差異可能與納入病例數量有關，也可能與地區之間存在差異有關。在美國全關節置換術最常見的病原體是金黃色葡萄球菌，在歐洲最常見的病原體是表皮葡萄球菌，可能是由于不同的手術流程和報道結果造成的，也可能涉及其他因素，如當地病原體流行情況和病原菌對抗菌藥物耐藥性，以及所應用的無菌技術和預防措施的類型[8,13]。

本研究中，耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)占比很高，其導致的PJI抗感染治療較困難，與MRSE致病特點及耐藥機制有關。Hischebeth等[14]對PJI治療后的患者進行回顧性研究，結果表明與耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)引起的PJI相比，MRSE引起者治療后根除率最低。目前認為MRSE耐藥機制可能是含有mecA基因的可移動SCCmec元件被整合到染色體中，其編碼的青霉素蛋白對β-內酰胺類抗生素親和力較差，使得細菌除對第5代頭孢菌素外所有經典的β-內酰胺類抗生素均耐藥[14-15]。表皮葡萄球菌的耐藥性還表現在通過分泌自溶素等黏附素、細胞外DNA，以及葡萄球菌表面蛋白1和2等細胞壁錨定蛋白黏附到假體表面[16]。表皮葡萄球菌可以在植入物表面形成堅固的生物膜，有助于其逃避免疫和產生耐藥性[17]。生物膜的形成也是治療PJI的困難之一，細菌侵占假體，在其表面形成生物膜，緊密地附著在假體表面，并包裹在豐富的胞外聚合物基質中[8]。表皮葡萄球菌可在不到12 h的生長時間內迅速在手術材料上形成生物被膜[18]，對抗菌藥物具有高耐受性[19]。生物膜通過增加細菌的水平基因轉移而增強耐藥性，且細菌產生的基質形成生物膜的支架，發揮保護功能，以及影響細菌的新陳代謝等多種機制，增加細菌的耐受性[20]。

PJI的治療方法有四種，即保留假體清創術、一期翻修術、二期翻修術，以及單純應用抗菌藥物治療[6,21]。目前根據相關指南和國際共識[6,22]建議，若為淺表感染、早期深部感染或急性血源感染可選擇清創，應用抗菌藥物和保留假體治療，即保留假體清創術，其他類型感染需去除假體[6,23-25]。一期翻修術主要適用于免疫功能正常，無全身膿毒血癥，骨缺損較小，軟組織條件較好，且單一病原菌及藥物敏感性已知的患者[6]。二期翻修術是應用最廣的PJI治療方案[6]。單純應用抗菌藥物治療無法完全治愈PJI，僅在特定情況下考慮使用，包括因非感染因素翻修而術中培養陽性患者和無法耐受手術患者[26-28]。以上四種治療方法均要求重視抗菌藥物的使用[6]，在本研究中，PJI患者治療大致分為住院期間靜脈使用抗菌藥物、抗菌藥物骨水泥局部用藥，以及出院后的口服抗菌藥物治療。

根據美國傳染病學會《假體周圍感染的診斷和管理》臨床實踐指南，住院期間的藥物治療，對于苯唑西林耐藥葡萄球菌和對青霉素耐藥的腸球菌推薦使用萬古霉素[22]。在病原菌未明確時，推薦單獨或聯合使用抗菌藥物以覆蓋常見的革蘭陽性菌及革蘭陰性菌，病原菌明確后，應盡快改為相對窄譜的抗菌藥物，以減少抗菌藥物相關并發癥[29]。全身性抗感染治療中，理想的抗感染藥物應在骨關節組織中濃度高，能夠穿透生物膜并抑制生物膜形成[30]。有關節假體留置時(保留假體清創術、一期翻修或二期翻修假體植入后)，建議聯合使用利福平，以抑制生物膜形成[6,22,31]，但不建議單獨使用利福平，否則極易導致病原菌快速耐藥[6,32]。在銅綠假單胞菌、大腸埃希菌等革蘭陰性菌感染時，若有假體留置，建議聯合使用氟喹諾酮類抗菌藥物(環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等)[6,22]。本研究結果顯示，最常使用的藥物為萬古霉素，最常用的藥物聯合治療方案為二聯用藥，其中以萬古霉素和美羅培南聯用為主。該院就診患者中部分患者存在以下情況：非首次感染，存在反復感染；已使用低級別抗菌藥物但是感染控制不佳；病情危重，需要盡快控制感染等情況。在β-內酰胺類抗生素使用并不多的情況下，表皮葡萄球菌對青霉素G和苯唑西林耐藥率很高，革蘭陰性菌對第三、四代頭孢也有不同程度的耐藥，此可能與該院碳青霉烯類抗生素使用范圍較廣有關，建議臨床在使用此類藥物時應依照抗菌藥物使用原則等相關文件和指南，嚴格把控適應證。

抗生素骨水泥局部用藥，即在一期翻修術或二期翻修術中加入含有抗生素的骨水泥，在感染部位形成高濃度抗生素，發揮抗菌作用。雖然氨基糖苷類已被證明對關節間隙內的甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥葡萄球菌都有良好的殺菌活性[33]，但葡萄球菌也存在對氨基糖苷類藥物耐藥的情況[34]。本研究中，53例患者在預混慶大霉素抗生素骨水泥中添加了其他抗主素，主要以添加萬古霉素和美羅培南為主，此有利于覆蓋幾乎大部分關節間隙內的常見細菌。根據骨感染的病原菌分布、局部藥物高濃度的需求和骨水泥在凝固和聚合反應中的放熱等因素，用于制備骨水泥的抗生素需要具備抗菌譜廣、效價高、耐藥少、蛋白結合率低、不易過敏、對骨水泥機械性影響小、穩定性高、水溶性好，以及能夠從骨水泥中較好釋放等特點[35-36]。Schmid等[37]研究表明，美羅培南在聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(PMMA)聚合過程溫度基本保持穩定。李濤等[38]研究表明，美羅培南和萬古霉素聯合使用后可促進萬古霉素釋放(釋放比率從5.25%上升至7.96%)，對美羅培南的釋放影響不大。本研究并未統計患者出院后口服抗菌藥物治療信息，也是本研究的不足。

綜上所述，該院近三年的關節置換術后PJI病原菌以革蘭陽性菌中的凝固酶陰性葡萄球菌為主。參考藥敏結果，住院患者抗菌藥物使用主要以萬古霉素為主的單藥或萬古霉素聯合美羅培南，同時，骨水泥中通常添加萬古霉素和美羅培南，以保證對病原菌的廣覆蓋和局部有效濃度。除合理使用抗菌藥物外，提高患者免疫力，注重手術護理等是預防和治療PJI的關鍵。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。