骨科創傷患者術后多重耐藥菌感染風險Nomogram模型構建與驗證

郭磊磊，秦紅英，張尚書，張 藝，連鴻凱

(鄭州大學附屬鄭州中心醫院 1.感染預防控制科；2.疾病預防控制科；3.檢驗科；4.骨科，河南 鄭州 450007)

創傷患者在短時間內會出現病情的急速變化，多數需要手術干預，具有較高的病死率[1]。此外，嚴重的外傷削弱了患者自身的保護機制，更有利于細菌的繁殖，增加感染發病率[2]。近年來，隨著創傷患者的不斷增多，多重耐藥菌(multidrug-resistant organism, MDRO)已經成為創傷患者術后感染主要的病原菌。骨科創傷患者創面醫院感染中，MDRO檢出率高達40%[3]；此外，創傷術后患者肺炎發病率為25%～35%[4-5]。急診創傷術后切口感染率達13.64%[6]。表明創傷術后患者醫院感染發病率較高。

目前，對于創傷患者術后MDRO感染的危險因素及預測模型研究較少。本研究基于骨科創傷術后患者的人群數據，采用lasso logistic回歸模型篩選變量，探討創傷患者術后MDRO感染的相關危險因素，建立列線圖(Nomogram)預測模型。實現早期識別與診斷，精準防控，為預防MDRO感染與治療提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年1月—2021年1月鄭州市中心醫院重癥監護病房(ICU)的458例骨科創傷患者為研究對象。

1.2 納入與排除標準 創傷患者診斷標準參考人民軍醫出版社2010年第1版《多發傷救治學》中多發傷的定義。納入標準：(1)骨科創傷患者，傷后生存時間≥48 h；(2)入住ICU，均為手術患者；(3)入院48 h以后發生MDRO感染，符合MDRO感染的診斷標準[7]；(4)知情同意且簽署知情同意書。排除標準：(1)入院時或入院48 h內已診斷為MDRO感染；(2)入院48 h內死亡或放棄治療；(3)臨床資料及實驗室檢查相關資料不全。

1.3 研究方法 采用回顧性研究方法，通過醫院信息系統(hospital information system，HIS)調取并收集所有骨科創傷患者的臨床資料。調查內容包括性別、年齡、基礎疾病、低蛋白血癥、糖皮質激素治療、急性生理學及慢性健康狀況評分系統(APACHE Ⅱ)評分、發熱、發熱日數、住院日數、手術類型、手術時長、抗菌藥物使用種類、抗菌藥物使用時間、留置導管、機械通氣以及血清清蛋白、降鈣素原(PCT)水平等。

1.4 模型的驗證研究 另選取2021年2—10月224例骨科創傷患者建立驗證組，將驗證組數據代入構建的Nomogram預測模型，利用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線的曲線下面積(AUC)評價模型的判別能力。

1.5 統計學分析 應用R(4.0.3)軟件進行統計分析，單因素分析采用卡方檢驗，單因素分析有意義的變量納入多因素lasso logistic回歸分析，P≤0.05為差異有統計學意義，采用Hosmer-Lemeshow方法對lasso logistic回歸模型進行擬合優度檢驗，采用ROC評價模型在建模組和驗證組中的診斷效能，采用Bootstrap方法(B=1 000)進行內部驗證，并繪制校準曲線來評估模型的預測效果。采用臨床決策曲線(decision curve analysis，DCA)評估模型的預測效率和臨床適用性[8]。

具體采用“glmnet”程序包進行lasso logistic回歸模型分析，“rms”程序包完成Nomogram預測模型。“ROCR”程序包繪制ROC曲線?！皉isk regression”程序包繪制模型的校準曲線，“rmda”程序包繪制模型的臨床決策曲線。

2 結果

2.1 MDRO感染及病原菌分布情況 依據納入與排除標準，建模組共納入458例骨科住院患者，見圖1。458例患者年齡為40～82歲，平均(41.12±10.64)歲。其中創傷合并MDRO感染114例，感染率24.89%，為創傷MDRO感染組；非MDRO感染組344例。

114例MDRO感染患者檢出病原菌114株，其中耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(CRAB)37株(32.46%)、耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(CRKP)25株(21.93%)、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌(CRPA)21株(18.42%)、產超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)肺炎克雷伯菌14株(12.28%)、產ESBLs大腸埃希菌9株(7.89%)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)5株(4.39%)、其他病原體3株(2.63%)。

2.2 MDRO感染的單因素分析 單因素分析結果顯示，病例組與對照組患者的住院日數、發熱日數、APACHE Ⅱ評分、使用抗菌藥物、抗菌藥物聯合使用、抗菌藥物聯合使用日數、特殊級抗菌藥物使用、特殊級抗菌藥物使用日數情況比較，差異均具有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 骨科創傷患者術后MDRO感染的單因素分析

2.3 MDRO感染的多因素lasso logistic回歸分析 分析lasso logistic回歸模型，通過交叉驗證確定最優λ值。折疊次數為10，如圖2A所示。圖2A中的縱坐標代表目標參數，下方橫坐標代表log(λ)，圖2A中兩條虛線代表兩個特殊λ值，即lambda.Min(最小目標參量均值的λ值)和lambda.1se(在lambda.min表示在一個方差范圍內得到最精簡模型的λ值)。本研究中，lambda.1se的值選擇為0.004 719。隨著λ值增大，模型壓縮程度增大，進入模型的自變量減少，模型選擇主變量的能力會增強[9]。見圖2B。

以創傷MDRO感染組為因變量，單因素分析有統計學意義的因素為自變量，進行二分類lasso logistic回歸分析，結果顯示，APACHE Ⅱ評分≥20分、發熱日數≥3 d、住院日數≥10 d、使用抗菌藥物、抗菌藥物聯合使用日數≥7 d是骨科創傷患者合并MDRO感染的獨立危險因素(均P<0.05)，見表2。

表2 骨科創傷患者術后MDRO感染的多因素lasso logistic回歸分析

2.4 MDRO感染的Nomogram風險模型構建 本研究基于骨科創傷患者術后MDRO感染的獨立危險因素，建立預測創傷患者術后發生MDRO感染風險Nomogram模型，見圖3。通過各自變量的回歸系數計算對應得分，然后將各變量的單項得分相加獲得相應的總分，總分對應預測骨科創傷患者術后MDRO感染發生的概率。

2.5 MDRO感染Nomogram風險模型的內部和外部驗證 Hosmer-Lemeshow檢驗對模型進行擬合優度檢驗，結果顯示建模組P=0.276，驗證組P=0.142，提示該Nomogram預測模型具有較好的校準度。采用Bootstrap法(B=1 000)對Nomogram模型建模組和驗證組進行內部驗證，校準曲線說明本研究的Nomogram預測模型具有較好的預測能力，見圖4。同時建模組和驗證組的兩組AUC值分別為0.877 8(95%CI：0.842 8～0.912 8)和0.871 8(95%CI：0.834 2～0.907 8)，提示模型具有良好的精準度和區分度，預測能力較強。決策曲線分析顯示該預測模型預測價值高，具有一定的臨床意義。見圖5。

3 討論

近年來，創傷尤其是多發傷的發生率升高，其并發癥的發生率也隨之增加。術后感染作為主要的并發癥，增加患者住院時間，不利于患者的預后，甚至增加患者死亡風險[10]。本研究中骨科創傷患者MDRO感染占所有感染患者的24.89%，因此，了解創傷術后MDRO感染的危險因素對提高患者生存率至關重要。ICU中創傷患者病情復雜、感染率高，創傷合并感染病例往往存在無有效抗菌藥物、抗菌藥物不合理使用等情況[11]。廣譜類抗菌藥物的濫用及不合理應用，會導致細菌耐藥以及醫療負擔過重等問題。因此，早期識別、預警并防控創傷術后發生MDRO感染具有重要的臨床意義。

lasso算法是近年來比較熱門的方法，特別適用于篩選可能存在多個共線性影響因素的變量。與傳統的變量選擇方法相比，lasso回歸克服了傳統方法在變量選擇方面的缺點，具有預測能力強、篩選變量嚴謹、擬合能力好等優點[12-13]。項鳳鳴等[14]研究表明，與logistic回歸模型相比，lasso logistic回歸模型選擇的變量擬合和預測效果相對較好。Nomogram是一種在多因素回歸分析基礎上同時將多個臨床預測指標整合后再使用帶有刻度的線段繪制圖形[15]，基于本研究構建的Nomogram模型，臨床人員可以直觀篩選出高風險患者，早期干預，通過加強感控相關措施，如手衛生管理、環境清潔和消毒等，降低醫院感染風險，同時優化抗菌藥物的合理使用，以減少MDRO的產生。

通過lasso logistic回歸分析本研究篩選出創傷術后MDRO感染的5項獨立危險因素。其中，住院時間延長導致患者更多暴露于醫院復雜環境中，感染風險增加。病情較嚴重患者往往合并多種細菌感染，給臨床治療帶來困難。趙建蘭等[16]研究發現，通過構建logistic回歸模型，住院日數≥2周、使用抗菌藥物種類≥2種、使用抗菌藥物≥2周時容易發生MDRO感染。此外，班立芳等[17]通過監測醫院臨床科室住院患者MDRO感染情況，發現抗菌藥物使用種類和住院時間是患者MDRO感染的危險因素。譚昆等[18]回顧性分析893例創傷患者的臨床資料發現，發熱日數和使用三聯抗菌藥物的日數是導致患者發生感染的高危因素。一項研究[19]通過篩選變量，構建兩種預測模型均發現，住院日數≥10 d、APACHE Ⅱ評分≥20分是發生醫院感染的危險因素。此外，黃勻等[20]研究也發現APACHE Ⅱ評分高是影響血流感染患者預后的獨立危險因素。

本研究采用lasso logistic回歸篩選變量，克服了以往logistic統計回歸模型方程的局限性，在處理各變量間的共線性上有優勢。此外，模型的驗證結果顯示出良好的風險預測能力(驗證組的AUC為0.871 8)，校準曲線及決策曲線也提示模型具有較高的預測價值，同時構建Nomogram模型圖可以直觀、準確的預測嚴重多發傷術后MDRO感染的風險。本研究的不足之處主要是單中心研究，研究數據存在選擇性偏差。研究中納入的實驗室檢查指標較少，仍需擴充更多指標來構建模型，同時尚需進一步外部驗證，對模型的外推效果進行評價。

綜上所述，APACHEⅡ評分≥20分、發熱日數≥3 d、住院日數≥10 d、使用抗菌藥物、聯合使用抗菌藥物日數≥7 d是創傷患者術后MDRO感染的獨立危險因素，Nomogram風險預測模型的建立有利于早期識別危險因素，及時采取有效的防控措施，降低MDRO醫院感染的發生風險，實現早期識別與診斷，做到精準防控，為醫院感染風險預警機制的建立及抗菌藥物的科學化管控提供借鑒意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。