腫瘤壞死因子-α濃度對牙周病孕婦妊娠結局的影響

傅秀華 劉林麗 齊碧如 嚴章勇

[摘要] 目的 分析妊娠晚期牙周病孕婦血清和胎盤組織中的腫瘤壞死因子-α濃度對妊娠結局所產生的影響。 方法 選取2019年1月至2020年6月在福州市第一醫院產科門診規范產檢的81例孕婦為研究對象，根據患病與否分為牙周病53例（患病組），牙周正常者28例（健康組），檢測所有孕婦孕晚期血清和胎盤組織中的腫瘤壞死因子-α濃度，并嚴密跟蹤妊娠并發癥和新生兒預后。結果 患病組孕婦的血清腫瘤壞死因子-α濃度平均值為（33.93±15.02）pg/ml，高于健康組的（27.10±11.41）pg/ml，差異有統計學意義（P<0.05），患病組孕婦胎盤組織中的腫瘤壞死因子-α濃度平均值為（44.75±10.85）pg/ml，高于健康組的（38.96±11.11）pg/ml，差異有統計學意義（P<0.05）;患病組的并發癥發生率（69.81%）遠高于健康組（39.29%），差異有統計學意義（P<0.05），患病組的妊娠期糖尿病發生率（39.62%）高于健康組（17.86%），差異有統計學意義（P<0.05），患病組的新生兒并發癥發生率（39.62%）高于健康組（14.29%），差異有統計學意義（P<0.05）。結論 牙周病患者的母嬰結局較健康組差，可能與腫瘤壞死因子-α濃度有關。

[關鍵詞] 牙周病;腫瘤壞死因子-α;妊娠;并發癥

[中圖分類號] R781.4;R714.25? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）12-0023-05

[Abstract] Objective To analyze the effect of tumor necrosis factor-α concentration in serum and placental tissue of pregnant women with periodontal disease in the third trimester of pregnancy on pregnancy outcomes. Methods A total of 81 pregnant women who underwent a standardized prenatal examination in Department of Obstetrics， Fuzhou First Hospital from January 2019 to June 2020 were selected as the study subjects and divided into periodontal disease group （n=53） and periodontally normal group （n=28） according to the presence or absence of the disease. Serum and placental tissue tumor necrosis factor-α concentrations were measured in the third trimester of pregnancy in all pregnant women. The pregnancy complications and neonatal prognosis were closely followed up. Results The results showed that the mean serum tumor necrosis factor-α concentration in the diseased group （[33.93±15.02]pg/ml） was higher than that （[27.10±11.41]pg/ml） in the healthy group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The mean placental tissue tumor necrosis factor-α concentration in the diseased group （[44.75±10.85]pg/ml） was higher than that （[38.96±11.11]pg/ml） in the healthy group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of complications in the diseased group （69.81%） was much higher than that （39.29%） in the healthy group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of gestational diabetes in the diseased group （39.62%） was higher than that （17.86%） in the healthy group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of neonatal complications in the diseased group （39.62%） was higher than that （14.29%） in the healthy group， and the difference was significant （P<0.05）. Conclusion The maternal and fetal outcomes of patients with periodontal disease are worse than those of healthy groups， which may be related to tumor neorosis factor-α concentration.

[Key words] Periodontal disease; Tumor necrosis factor-α; Pregnancy; Complications

牙周病主要是牙周炎和牙齦炎，是牙周組織的慢性炎癥，若孕婦患有牙周病可能會導致不良的妊娠結局，包括早產、妊娠期糖尿病、胎兒宮內生長受限等，其機制尚未完全明確，目前研究考慮牙周病產生的細胞因子在影響妊娠結局方面起著很重要的作用。本研究旨在探索腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）作為一種先導感染細胞因子，對牙周病孕婦妊娠結局的影響，在自愿參與實驗調查的81例產婦中進行調查，通過分析不同產婦的牙周情況，對母嬰結局以及血清、胎盤組織中的腫瘤壞死因子-α濃度進行討論，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2019年1月至2020年6月在福州市第一醫院規范定期產檢且自愿參與研究的81例孕婦為研究對象，在充分知情后簽署知情同意書，由三甲醫院口腔科同一高年資口腔醫師進行口腔檢查。牙周病診斷標準：選用牙周指數（periodontal index，PDI）反映牙周組織的狀況。PDI=0提示牙周組織健康，PDI>0提示牙周組織有疾病，以此為標準分為健康組和患病組，其中牙周病產婦53例（患病組），牙周正常產婦28例（健康組）。排除標準：①有吸煙、酗酒、吸毒史者;②生殖泌尿道感染者;③合并全身疾病者，如重度貧血、糖尿病、心血管疾病、肝臟疾病;④前置胎盤或多胎者。所有患者在入院前的孕檢資料、年齡、體質量指數、血壓、孕周等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 方法

納入孕婦規范產檢，于孕晚期抽血留取血液標本，分娩后留取胎盤組織檢查腫瘤壞死因子-α濃度，并記錄產婦妊娠并發癥和新生兒結局。留取的標本采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗檢測，試劑盒由福州貝爾曼生物公司提供，操作按說明書，檢測兩組患者血清和胎盤組織中的腫瘤壞死因子-α濃度。最后進行統計分析。

1.3 觀察指標

所有孕婦規范產檢，根據病情變化增加產檢次數和相關檢查。跟蹤記錄并對比兩組孕婦妊娠并發癥及新生兒出生情況和相關并發癥。孕婦方面主要包括妊娠期糖尿病、子癇前期，胎兒宮內生長受限、早產及胎膜早破等，新生兒觀察是否窒息、低體重兒、巨大兒、入住新生兒科重癥室上呼吸機、早產兒等指標，記錄孕晚期血清和胎盤組織中的腫瘤壞死因子-α濃度。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0統計學軟件對數據資料進行整理和分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組孕婦的并發癥發生比較

健康組和患病組孕婦的并發癥發生率不同，患病組的并發癥發生率為69.81%，遠高于健康組的39.29%，兩組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。其中患病組的妊娠期糖尿病發生率為39.62%，高于健康組的17.86%，兩組比較，差異有統計學意義（P<0.05），兩組的胎膜早破、早產、子癇前期、宮內生長受限發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），但胎膜早破、早產、子癇前期、低體重兒的發生率比較，患病組稍高于健康組。見表2。

2.2 兩組新生兒的并發癥發生比較

患病組新生兒的并發癥發生率為39.62%，高于健康組的14.29%，兩組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組的血清和胎盤組織中的TNF-α濃度比較

對健康組和患病組的血清和胎盤組織的腫瘤壞死因子-α行獨立樣本t檢驗，兩組方差齊性，患病組孕婦的血清腫瘤壞死因子-α濃度為（33.93±15.02）pg/ml，高于健康組的（27.10±11.41）pg/ml，組間對比差異有統計學意義（P<0.05）;患病組孕婦的胎盤組織腫瘤壞死因子-α濃度為（44.75±10.85）pg/ml，高于健康組的（38.96±11.11）pg/ml，組間對比差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

牙周病屬于慢性炎癥，研究認為細菌隱藏在牙周袋內，一方面沿臨近組織波及血管系統，向全身播散，引起全身慢性炎癥，隨“胎盤種植”，使源于牙周疾病所致的G-菌感染風險增高。另一方面與牙周疾病有關的內毒素可誘發如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細胞因子產物增加，影響妊娠結局。眾多研究顯示，孕期牙周病與早產、低出生體重、胎膜早破、子癇前期與妊娠期糖尿病等不良妊娠結局存在關聯。但目前結論不統一。牙周病患者腫瘤壞死因子-α濃度的表達與孕婦和新生兒的不良結局研究較少。

TNF-α是一個多向性的先導感染細胞因子，可刺激一系列細胞因子的分泌，并通過激活下游的信號通路調節炎癥、細胞凋亡、免疫反應以及腫瘤等病理過程，從而參與多種疾病的發生發展。牙周病時菌斑微生物的脂多糖是誘導其產生的較強刺激劑。其過度表達可增加中性粒細胞的吞噬能力，刺激機體局部炎癥反應，加快破骨細胞生成并增強破骨細胞活性，促使基質金屬蛋白酶分泌、提升膠原酶表達，從而破壞牙周結締組織，促使牙槽骨吸收，抑制牙周組織修復再生[1]。有研究表明可根據TNF-α的含量來判斷牙周病是否處于活動期及其嚴重程度[2]，牙周治療后，TNF-α等炎癥因子水平降低，牙周病改善，可用TNF-α的表達來評價牙周病的治療效果[3]。

3.1 腫瘤壞死因子-α對妊娠并發癥的影響

TNF-α在正常妊娠的各時期均有表達，且隨妊娠進展表達逐漸下降[4]。其水平紊亂會影響母嬰結局[5-6]，表達水平越高，預后越差。本研究中，妊娠合并牙周病患者的腫瘤壞死因子-α在血清和胎盤組織的表達都顯著高于健康組。患病組的妊娠并發癥發生率比健康組高，差異有顯著的統計學意義，其中，兩組妊娠期糖尿病的發生率比較，差異有統計學意義。

牙周病會影響血糖，一項長達2年的研究顯示，糖尿病伴牙周病與不伴牙周病患者相比，血糖升高的危險因素是其6倍，糖尿病的并發癥發生率也隨牙周病嚴重程度而增高。妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）的特征是與亞臨床炎癥有關的血管內皮細胞功能障礙和胰島素抵抗，胰島素通過血管內皮細胞發揮作用，當血管內皮細胞受損時可引起胰島素抵抗，發生妊娠期糖尿病。

腫瘤壞死因子-α被認為可導致血管內皮損傷，其可使胰島素受體底物1（insulin receptor substrate 1，IRS1）出現異常的絲氨酸磷酸化，抑制正常酪氨酸磷酸化，從而抑制糖原合成，降低胰島素敏感性，并破壞血管內皮細胞，使患者出現胰島素抵抗，參與GDM的發病。TNF-α水平升高是GDM的危險因素之一，可作為GDM發病的預測因子[7]，并可反映GDM病情的嚴重程度[8]。

研究認為牙周病時產生的腫瘤壞死因子-α等炎性介質可進入全身循環，當進入子宮羊膜中的炎性因子（PGE2、TNF-α等）達到一定水平時，不僅可使胎兒的生長發育受到限制，還可通過多種途徑刺激胎膜早破，TNF-α能夠激活中性粒細胞，促使其產生炎性因子，并大量活化和釋放基質金屬蛋白酶-9或激活蛋白酶降解細胞外基質，刺激絨毛膜等產生前列腺素，引發早產[9]。血清TNF-α為引發早產和導致產婦不良預后事件的危險因素，可作為預測感染性早產和絨毛膜羊膜炎的參考指標[10-13]，早產組孕婦血清TNF-α水平均顯著高于足月分娩組（均P<0.05）。ROC曲線分析顯示，TNF-α對自發性早產預測的靈敏度為81.0%，特異度為53.1%[14]。本研究中患病組的早產、子癇前期、胎膜早破、胎兒宮內生長受限發生率多大于健康組，但兩組比較，差異無統計學意義，考慮可擴大樣本進一步研究。

3.2 腫瘤壞死因子-α對新生兒結局的影響

2019 年趙莉莉等發現妊娠期糖尿病患者的血清和胎盤的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達明顯高于正常組，且兩者平均吸光度值呈正相關（P<0.05），認為TNF-α與妊娠期糖尿病病情的嚴重程度相關，考慮TNF-α可能通過損傷血管內皮細胞促使妊娠期糖尿病的發生、發展。并推測胎盤組織中TNF-α表達升高在引起胎盤血管內皮損傷，同時上調凝血酶原的表達，引起胎盤絨毛血管血栓，造成胎盤功能障礙。從而引起胎兒缺血、缺氧、死胎等風險[8，15]。與正常足月新生兒相比，新生兒發生巨大兒、早產兒、新生兒低血糖、胎兒窘迫及新生兒窒息的產婦血漿中TNF-α的水平明顯升高（P<0.05）。說明血漿中TNF-α的水平與母嬰不良妊娠結局有關，TNF-α可作為預測母嬰結局的重要指標[16]。TNF-a可促使胰島素依賴型生長因子結合蛋白（IGFBPs）的分泌增加，削弱Ⅰ型胰島素依賴型生長因子（IGF-Ⅰ）的活性。IGF-Ⅰ的活性與胎兒體質量正相關，IGFBP與胎兒體質量負相關，故可引起胎兒宮內生長受限，引起低體重兒出生。本研究中牙周病患者的血漿中TNF-α水平與胎盤中TNF-α水平較正常組高，差異有統計學意義;牙周病組妊娠期糖尿病發生明顯增加，新生兒結局也有統計學差異。考慮牙周病患者TNF-α水平增高，促使妊娠期糖尿病的發生發展，破壞胎盤血管內皮細胞，形成胎盤絨毛血管血栓，影響胎盤功能，從而影響胎兒結局。

孕婦的牙周病發生率很高，人群對其認識普遍不足，張惠樂對孕婦牙周病的流行病學調查示孕婦中77.93%可發生牙周病變[17]，而一項對妊娠期婦女的牙周疾病知識的調查分析平均回答正確率只有35.1%[18]，基于牙周病癥狀不明顯，孕婦擔心治療影響胎兒，多不就診。相關研究表明，通過牙周基礎治療，能夠顯著改善牙周病病情，降低TNF-α水平，糖尿病牙周病患者治療牙周病后TNF-α水平均較前顯著降低，血糖化血紅蛋白顯著降低，表明牙周基礎治療能夠改善患者牙周病變、控制血糖水平[19]，改善母嬰結局，目前妊娠女性的口腔疾病已受到關注[20]。美國牙周學會提出計劃懷孕和已經懷孕的婦女都需要進行牙周的檢查和治療。本研究中，患病組患者的母嬰結局較正常組差，而患病組孕婦的血清和胎盤組織的TNF-α表達濃度較牙周健康組高，考慮TNF-α的表達濃度在影響母嬰結局上有重要作用，考慮可進一步研究臨床上TNF-α的表達水平是否可作為監測指標以便盡早發現和進一步干預，改善母嬰不良結局。

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（收稿日期：2021-05-10）