紅花保護心血管系統(tǒng)的藥理作用和臨床應用研究進展

梁五林，張明倩，崔爽，張?zhí)祛?，程文豪，伍永鴻，歐文靜，賈占紅，張碩峰

(北京中醫(yī)藥大學中藥學院，北京 102488)

目前，心血管疾病(CVDs)仍是全球范圍內引起人們發(fā)病和死亡的主要原因，且數十年來其發(fā)病率和死亡率繼續(xù)保持上升趨勢。有數據顯示，2019年心血管病總流行病例從1990年的2.71億例增加近一倍至5.23億例，心血管病死亡人數從1990年的1 210萬例穩(wěn)步上升，2019年達到1 860萬例[1]?？梢?，CVDs仍然是全球范圍內人們健康面臨的主要威脅，繼續(xù)尋找防治CVDs的新療法和藥物具有重要意義。

紅花來源于菊科植物紅花CarthamustinctoriusL.的干燥花，為常用的活血化瘀中藥，被廣泛應用于治療心腦血管疾病。目前，已從紅花中發(fā)現化合物140多種，主要包括黃酮類、生物堿類、聚乙炔類及有機酸類[2]。紅花黃色素(SY)為醌式查耳酮類化合物，是紅花中的主要色素類成分，也是主要生物活性部位，包括羥基紅花黃色素A(HSYA)、紅花黃色素B(SYB)、脫水紅花黃色素B(ASYB)等一系列水溶性成分[3]。其中HSYA為主要成分，在干花中的含量為0.235%～2. 074%，也是紅花的質量標志物[4]?，F代藥理研究表明，紅花及其活性成分具有廣泛的生物活性，包括擴張冠狀動脈、改善心肌缺血損傷、調節(jié)免疫系統(tǒng)、抗凝抗血栓、抗氧化、抗衰老、抗疲勞、抗炎、抗肝纖維化、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛等[5]。本文旨在系統(tǒng)性地總結紅花對心血管系統(tǒng)的保護作用，為紅花治療CVDs提供新的思路和見解。

1 紅花對心血管系統(tǒng)的保護作用

紅花對心血管系統(tǒng)藥理作用的活性成分研究主要集中在紅花粗提物(ECT)、有效部位SY以及單體化合物如HSYA、SYB等，其中又以對HSYA的研究較為廣泛和深入。

1.1 保護心肌缺血組織

1.1.1 改善心肌缺血損傷

心肌缺血(MI)是指心臟正常工作時所需血氧和營養(yǎng)物質不能充分供應的一種病理狀態(tài)。冠狀動脈粥樣硬化是引起MI的常見病因，若不及時干預治療，長時間MI將最終發(fā)展為心肌梗死、心力衰竭[6]。氧化應激、細胞凋亡、炎癥等參與MI的病理進程。

Han等[7]采用冠狀動脈左前降支結扎方法建立大鼠心肌梗死模型，發(fā)現ECT可顯著縮小心肌梗死面積，改善心功能，表現為減小左心室舒張末期壓力，增加±dp/dtmax和左心室收縮壓；機制研究表明ECT可增加超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性，及減少丙二醛(MDA)、C反應蛋白、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白介素(IL)-1β水平，這表明紅花可能通過抗氧化應激和抗炎在心肌梗死中發(fā)揮保護作用。此外，紅花注射液也被報道可通過上調Bcl-2/Bax的比值在異丙腎上腺素誘導的急性心肌梗死中發(fā)揮抗凋亡作用[8]。

1.1.2 抗心肌缺血/再灌注損傷

心肌缺血/再灌注(I/R)損傷是指缺血心肌在恢復冠脈血流之后對心臟造成的進一步損害。心肌I/R損傷涉及的病理因素包括氧化應激、能量代謝障礙、Ca2+超載、線粒體損傷、炎癥反應、細胞凋亡、內質網應激及缺血后毛細血管無復流的出現等，是造成CVDs發(fā)病率、致死率、傷殘率升高的主要因素[9]。紅花及其有效成分可通過調控多個病理過程發(fā)揮抗心肌I/R損傷作用，見圖1。

圖1 紅花抗心肌I/R損傷作用的靶點和信號通路

1.1.2.1 抗氧化應激

氧化應激是心肌I/R損傷的首要病理過程?；钚匝?ROS)是誘導氧化應激損傷的關鍵因子。梗死心肌恢復血流再灌之后，ROS大量增加，同時心肌細胞內源性抗氧化系統(tǒng)清除ROS能力下降，產生氧化應激損傷[10]。過量ROS會導致蛋白質、脂質和脫氧核糖核酸的氧化損傷，以及興奮-收縮解偶聯、心律失常、心肌肥大、凋亡、壞死、纖維化等[11]。

在大鼠心肌I/R模型中，Hu等[12]研究發(fā)現HSYA可縮小心肌梗死面積和降低MDA、8-羥基脫氧鳥苷的水平；在缺氧/復氧(H/R)H9c2細胞模型中，研究人員還發(fā)現HSYA可增加血紅素加氧酶-1(HO-1)的表達、Akt的磷酸化和核因子紅系相關因子2(Nrf2)的易位，并進一步證實HSYA通過激活Akt/Nrf2/HO-1信號通路增強抗氧化作用減輕心肌I/R損傷。據報道，沉默信息調節(jié)因子-1(Sirt1)可激活多條信號通路減輕血管內皮氧化應激損傷[13]。在Langendorff離體大鼠心肌I/R模型中，SY也被觀察到可激活PI3K/Akt/Sirt1信號通路，增加SOD、GSH-Px活性發(fā)揮心肌保護作用[14]。以上研究表明，紅花可通過增加抗氧化酶的表達和減少ROS的生成減輕心肌I/R期間氧化應激損傷。

1.1.2.2 抗炎作用

炎癥和炎性因子參與心肌I/R損傷，核轉錄因子-κB(NF-κB)在炎癥反應中扮演重要角色。NF-κB在細胞應激和炎癥條件下被激活后，又可導致促炎因子IL-1β、TNF-α等生成[15]。心肌缺血時引起細胞壞死所產生的內源性危險信號可與模式識別受體如Toll樣受體(TLR)結合，激活NF-κB等轉錄因子，從而促進炎癥反應[16]。

Han等[17]研究表明HSYA可減輕高血脂癥加劇的I/R大鼠心肌損傷，減少炎性細胞因子脂多糖(LPS)、TNF-α和IL-1β的釋放及TLR4的過度表達；并在TLR4基因敲除后的H/R心肌細胞模型中證實HSYA可直接通過抑制TLR4/NF-κB信號通路來減輕炎癥反應緩解心肌I/R損傷。在促炎成分中，炎癥小體NLRP3在心肌I/R損傷中發(fā)揮關鍵作用[18]。Lu等[19]研究表明SY可減少I/R模型大鼠心肌組織NLRP3的表達，進而抑制NLRP3介導的半胱氨酸蛋白酶(caspase)-1和IL-1β的水平來改善心肌I/R后的心功能。綜上，紅花可通過抑制NF-κB信號通路和炎癥因子的表達對心肌I/R損傷發(fā)揮保護作用。

1.1.2.3 抑制鈣超載，緩解線粒體損傷

鈣超載是心肌I/R損傷的重要病理過程。心肌缺血時，有氧代謝減少，使乳酸積累，ATP生成減少和PH降低，造成膜上離子轉運機制如鈉泵、鈣泵功能失調，使Ca2+內流增加且流出減少；同時內質網從胞漿再攝取Ca2+下降，造成鈣超載，當心肌血流和氧氣恢復供應時，鈣超載進一步加劇[20]。過多的細胞內Ca2+會進入線粒體，導致線粒體鈣超載，抑制ATP的產生，加劇能量代謝紊亂，最終導致心肌細胞凋亡[21]。線粒體結構功能受損可參與CVDs的發(fā)展并加重疾病損傷。線粒體通透性轉換孔(mPTP)的開放是導致線粒體功能障礙的主要機制。在正常條件下，mPTP保持關閉，但在心肌I/R時，Ca2+積累和氧化損傷產生的ROS促進mPTP開放，使線粒體膜電位(MMP)去極化，促進細胞死亡[22]。

HSYA可通過增加肌漿網Ca2+-ATP酶(SERCA)表達降低I/R后大鼠心肌細胞內Ca2+濃度，抑制心肌細胞H/R后MMP的去極化，在分離心肌線粒體模型上進一步研究表明HSYA可直接抑制Ca2+誘導的線粒體mPTP開放[23-24]。線粒體功能也受到由Akt調控的己糖激酶Ⅱ(HK Ⅱ)的調節(jié)[25]。在H/R心肌細胞模型中，Min等[26]研究發(fā)現HSYA可增加HK Ⅱ表達，恢復線粒體能量代謝保護心?。煌瑫r對再灌注損傷挽救激酶(RISK)途徑中的兩個關鍵信號PI3K/Akt和ERK1/2進行研究，發(fā)現HSYA主要激活RISK中的PI3K/Akt通路發(fā)揮心肌保護作用。綜上，HSAY可抑制鈣超載和調節(jié)線粒體功能改善心肌I/R損傷。

1.1.2.4 抗細胞凋亡

細胞凋亡是一種程序性細胞死亡，受多條信號通路的調控。氧化應激、炎性反應、鈣超載等都可刺激細胞發(fā)生凋亡，細胞凋亡是促進心肌I/R損傷的關鍵因素[27]。心肌細胞凋亡途徑有三條：即線粒體依賴途徑(內源性途徑)、死亡受體依賴途徑(外源性途徑)和內質網應激途。

ECT通過激活胰島素樣生長因子1阻止LPS誘導的心肌細胞內源性凋亡途徑和外源性凋亡途徑的激活，顯示出強大的抗凋亡作用[28]。在大鼠體內心肌I/R模型中，同樣觀察到HSYA可降低心肌組織中caspase-3、Fas、FasL、Bax等促凋亡蛋白水平，并增加抗凋亡蛋白Bcl-2表達，同時減少Janus激酶2(JAK2)、信號傳導及轉錄激活蛋白1(STAT1)的磷酸化；在細胞實驗中證明HSYA可能通過抑制JAK2/STAT1信號通路抑制細胞凋亡來減輕體內外心肌I/R損傷[29]。此外，Akt/eNOS與Akt/GSK3β信號通路的激活也參與HSYA的抗心肌細胞凋亡作用[30-31]。

1.2 抗心肌纖維化

以膠原沉積和心臟成纖維細胞堆積為特征的心肌纖維化是多種心肌病如心力衰竭、冠心病、高血壓等左心室重構的病理標志，心肌纖維化可受到轉化生長因子-β通路、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)、基質金屬蛋白酶(MMPs)等調節(jié)[32]。ECT可抑制LPS誘導的H9c2心肌細胞纖維化，抑制成纖維細胞生長因子2(FGF-2)、尿激酶型纖溶酶原激活劑(uPA)、MMP-2、MMP-9等纖維化相關因子的表達，但不影響MMPs生理抑制劑TIMPs的活性[33]。

1.3 對血管的保護作用

1.3.1 保護血管內皮細胞

血管內皮細胞(ECs)覆蓋在血管的內層，參與調節(jié)血管張力、血栓形成、免疫反應和血管生成，組織缺氧和缺血可導致內皮細胞損傷引起內皮功能障礙，使血管通透性增加及水腫形成，同時促進炎癥反應和血栓形成[34]。內皮功能障礙是動脈粥樣硬化發(fā)病的重要早期事件[35]。保護ECs，改善內皮功能障礙對治療CVDs具有重要意義。紅花可抑制多種病理刺激引起的ECs損傷和凋亡。

1.3.1.1 抑制ECs氧化應激損傷

SYB可以減輕血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)誘導的人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)損傷，作用機制為SYB抑制Ang Ⅱ與其1型受體(AT1R)的結合，從而減弱NADPH氧化酶(NOX)及其亞基p22phox的激活，繼而抑制ROS的生成[36]。此外，HSYA還可通過提高GSH/GSSG比值和調控Akt/PTEN通路減輕過氧化氫誘導的HUVECs氧化損傷[37]。

1.3.1.2 抑制ECs炎癥損傷

HSYA通過抑制p38和JNK通路的激活，降低細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、E-選擇素(E-selectin)等炎癥因子水平，對LPS誘導的人臍靜脈細胞融合細胞(EA.hy926)損傷模型發(fā)揮保護作用[38]。

1.3.1.3 抑制ECs凋亡

HSYA可抑制缺氧誘導的EA.hy926的凋亡和細胞周期停滯，這與HSAY可通過上調Bcl-2/Bax比值和激活缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)/血管內皮生長因子(VEGF)通路維持缺氧條件下ECs的存活有關[39]。此外，HSYA還可抑制caspase-9、caspase-3的表達減輕H/R誘導的EA.hy926凋亡，從而對H/R誘導的內皮功能障礙發(fā)揮一定的保護作用[40]。

1.3.1.4 抑制氧化低密度脂蛋白誘導的ECs損傷

氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導的ECs損傷是動脈粥樣硬化的早期事件。Ox-LDL通過氧化低密度脂蛋白受體-1(LOX-1)作用于多種細胞，在動脈粥樣硬化中發(fā)揮著重要作用[41]。HSYA已被證明可顯著改善ox-LDL誘導的ECs損傷，部分是通過線粒體膜電壓依賴性陰離子選擇性通道蛋白2(VDAC2)發(fā)揮抗凋亡作用[42]。Miao等[43]也發(fā)現HSYA通過增加一氧化氮合成酶(eNOS)表達和一氧化氮(NO)釋放，同時抑制LOX-1表達抑制高ox-LDL誘導的人冠狀動脈內皮細胞損傷。

1.3.2 促血管生成

治療性新血管形成或新血管生成被認為是治療缺血性心臟病的有效途徑[44]。血管生成是一個過程，涉及從先前存在的血管結構生長新血管并隨后形成血管網絡，該過程包括ECs的增殖、遷移、形態(tài)發(fā)生和成熟等步驟[45]。

血管生成受到VEGF受體途徑和血管生成素(Ang)-Tie信號系統(tǒng)的調節(jié)[46]。Zhi等[47]研究發(fā)現SY可促進HUVECs的遷移和成管能力，這與HIF-1α/VEGF信號通路的激活有關；進一步研究發(fā)現SY可通過增加WD重復序列和含SOCS盒蛋白-1(WSB-1)，及降低馮·希佩爾-林道蛋白(VHL)磷酸化促進HIF-1α的積累，以上結果表明WSB-1/pVHL/HIF-1α/VEGF信號通路參與SY調控缺氧條件下ECs的血管生成。Chen等[48]研究發(fā)現HSYA也可明顯促進HUVECs的毛細血管樣管形成和遷移，誘導Ang1和Tie-2的表達增加；在后肢缺血模型小鼠中，經HSYA治療后，缺血性腓腸肌的小動脈和毛細血管密度顯著增加，這表明HSYA具有作為血管生成調節(jié)劑應用于治療缺血性疾病的潛力。

血管生成能有效恢復冠狀動脈的血液灌注，保護梗死心肌。最近的幾項研究證實了紅花通過促進血管生成對心肌梗死心功能的保護作用。Zou等[49]研究表明核仁素通過轉錄后調節(jié)VEGF-A和MMP-9的表達介導HSYA的促血管生成作用，從而改善心肌梗死小鼠心功能障礙。祖細胞(EPCs)等干細胞療法用于治療缺血性心血管疾病有著廣闊前景，有望恢復受損的心臟和血管[50]。Wei等[51]研究表明HSYA通過激活HO-1/VEGF-A/基質細胞衍生因子-1α(SDF-1α)級聯途徑，促進EPCs動員并遷移到缺血部位參與心肌新血管形成，從而減少心肌梗死小鼠左心室功能受損、心肌細胞凋亡和纖維化。另外也有研究報道HSYA可抑制異常增殖的ECs血管生成，因此需要進一步的研究來闡明HSYA對血管生成的雙向作用的潛在機制[52]。

1.3.3 調節(jié)血管舒縮

心臟和血管的舒縮功能異常是眾多CVDs的重要表現。李琳等[53]以離體豬冠狀動脈環(huán)為研究對象，發(fā)現HSYA以濃度依賴性方式舒張前列腺素F2α和氯化鉀誘導的冠狀動脈環(huán)收縮；去除血管內皮后，HSYA舒張作用減弱但沒有被完全拮抗；進一步研究表明，HSYA的舒張作用可受到β-腎上腺素受體抑制劑、鳥苷酸環(huán)化酶抑制劑、eNOS抑制劑拮抗，但不能被K+通道抑制劑和前列腺素(PGI2)合成酶抑制劑阻斷。以上結果表明，HSYA的血管舒張作用與β-腎上腺素受體途徑、內皮-NO-cGMP途徑和阻斷血管平滑肌上的電壓依賴鈣通道(VDCC)有關，但不涉及PGI2途徑與鉀離子(KCa)通道。

1.3.4 對血管平滑肌細胞的作用

1.3.4.1 抑制平滑肌細胞過度增殖，促進凋亡

在冠狀動脈粥樣硬化疾病中，血管平滑肌細胞(VSMCs)異常增殖時由中膜層向內膜層移動，會產生過量的細胞外基質，導致斑塊形成，是血管成形術后再狹窄的病理機制之一，抑制VSMCs的增殖和遷移有利于預防和治療CVDs[54]。HSYA可濃度依賴性抑制血小板衍生生長因子受體和增殖細胞核抗原的表達，抑制血小板衍生生長因子誘導的VSMCs從分化表型和向增殖表型的轉化，作用機制與抑制ERK1/2和Akt信號通路有關[55-56]。盛林等[57]表明HSYA對ERK1/2抑制作用可能與增加其負性調控蛋白絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)有關，從而抑制ox-LDL誘導的VSMCs增值。

1.3.4.2 抑制血管平滑肌細胞鈣化

血管鈣化是指動脈壁中鈣和磷酸鹽的病理性沉積，可引起中風、動脈粥樣硬化、心力衰竭等CVDs。血管鈣化是一個被嚴格調節(jié)的病理過程，主要由VSMCs驅動[58-59]。HSYA可減輕高磷誘導的VCMCs的鈣化，減少鈣沉積，其機制與抑制TLR4/NF-κB通路激活和氧化應激有關[60]。

1.3.5 抑制外膜成纖維細胞增殖

血管重塑(VR)是指血管結構和功能發(fā)生改變，外膜在VR中起著至關重要的作用。外膜成纖維細胞(AFs)是血管外膜的主要組成部分，在各種血管壓力如缺氧時AFs被激活并經歷表型變化，包括增殖、分化、收縮和細胞外基質蛋白的上調，進而促進VR[61]。Liu等[62]研究表明SY可抑制Ang Ⅱ誘導的大鼠主動脈AFs的增殖和遷移，減少I型、Ⅲ型膠原表達，降低ERK1/2的磷酸化，和激活蛋白1(AP-1)蛋白的表達，表明SY可能通過Ang Ⅱ/ERK/AP-1信號通路在大鼠AFs中表現出抗增殖、抗遷移作用。

1.4 抗血栓形成

若供應心臟血流的動脈血栓形成，會導致缺血性心臟病發(fā)生。血小板過度活化和聚集是動脈血栓形成的主要原因[63]?？寡ǖ淖饔铆h(huán)節(jié)包括抗血小板聚集、抗凝血酶、促進纖維蛋白溶解。

Yao等[64]研究發(fā)現包括HSYA、ASYB在內的多種紅花單體化合物可直接抑制血小板活化因子(PAF)或二磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板體外聚集，同時ECT還可延長血漿凝血酶原時間(TT)、部分活化凝血活酶時間(APTT)和凝血酶時間(TT)，顯示出明顯的抗凝活性。Li等[65]研究表明SY能顯著降低血瘀模型大鼠全血黏度、血漿黏度和血小板聚集指數；隨著SY劑量的增加，紅細胞壓積和血小板聚集率也降低。進一步研究表明作用機制可能與抑制血栓烷B2(TXB2)合成，促進PGI2的合成及降低纖溶酶原激活物抑制因子(PAI)的活性有關[66]。張宏宇等[67]報道SY能明顯降低大鼠血液血漿纖維蛋白原含量，抑制電刺激損傷后頸動脈血栓的形成。以上研究表明紅花具有較好的抗血栓和抗凝活性。

1.5 降血脂作用

高脂血癥是一種常見的脂代謝紊亂，其特征是血脂水平異常，血總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低[68]。血脂升高是動脈粥樣硬化、心肌梗死、高血壓等多種CVDs的風險因素[69]。Bao等[70]研究表明SY可以顯著降低高脂血癥小鼠血清TC、TG、LDL-C水平及LDL-C/HDL-C比值，并通過抑制細胞內膽固醇的生物合成來預防脂肪肝。

1.6 降血壓、改善心肌肥大

血壓升高與冠心病、心力衰竭、心房顫動、心臟瓣膜病等多種CVs的發(fā)生發(fā)展有關[71]。高血壓引起的心肌肥大對心臟產生機械刺激，可導致嚴重的房顫、室性心律失常及猝死[72]。因此控制血壓對CVDs治療至關重要。

在亞硝基左旋精氨酸甲酯(L-NAME)誘導的高血壓模型大鼠中，ECT可抑制血管阻力增加和血壓升高，改善離體主動脈環(huán)和腸系膜血管床血管舒張效應，降低血漿超氧化物和MDA水平及抑制Ang Ⅱ和AT1R的表達，表明ECT的降壓作用可能由于其抗氧化特性和對RAS的抑制作用所介導[73]。進一步的研究表明ECT通過抑制NOX介導的TGFβ1/MMP-9信號通路降低L-NAME誘導的大鼠血壓和心臟重構[74]。Tung等[75]直接使用LPS誘導心肌細胞肥厚，發(fā)現ECT可以顯著降低LPS誘導的細胞尺寸增加，并降低細胞中的肥大相關蛋白如鈣調神經磷酸酶、轉錄因子GATA-4、心鈉素及B型利鈉肽(BNP)水平，作用機制與ECT激活IGF-IR信號通路和抑制IGF-IIR信號通路有關。這些研究支持了紅花在高血壓和心肌肥厚治療中可作為補充藥物的假設。

綜上，紅花具有較好的心血管系統(tǒng)保護作用，見圖2。

2 紅花治療心血管疾病的臨床應用

基于紅花的多種心血管系統(tǒng)保護作用，紅花可被開發(fā)用來治療多種CVDs。紅花的改良劑型注射用紅花黃色素(SYI)在臨床上已被廣泛使用，并多與β受體阻滯劑、硝酸酯類、抗血小板聚集類、鈣拮抗劑等西藥聯合使用，多用于冠心病、心肌梗死等缺血性心臟病治療。有證據表明，在西醫(yī)常規(guī)藥物的基礎上聯用SYI治療心絞痛，其效果明顯優(yōu)于單純常規(guī)西藥治療，聯合治療能提高有效率，減少不良反應發(fā)生[76]。

2.1 冠心病心絞痛

2.1.1 穩(wěn)定性心絞痛

穩(wěn)定心絞痛(SAP)由心肌暫時的血氧供需失衡引起，病情比較穩(wěn)定，常發(fā)生于勞累或情緒激動后，休息或使用硝酸酯類制劑可減緩癥狀。一項由2103例SAP患者參與的有效性、安全性、多中心開放性臨床研究顯示，SYI能有效降低心絞痛發(fā)生次數和硝酸甘油的使用，緩解不同嚴重程度的SAP患者的癥狀，在高齡(年齡>70 歲)、心絞痛嚴重或伴高血壓、糖尿病的SAP患者中仍有較好的療效和安全性[77]。一項共納13個隨機對照研究，包括3024例SAP患者的系統(tǒng)評價顯示SYI治療SAP在臨床癥狀、中醫(yī)證候及心電圖改善方面療效確切，安全性較好[78]。

2.1.2 不穩(wěn)定性心絞痛

不穩(wěn)定性心絞痛(UPA)是相對于SAP而言，具有病情嚴重、持續(xù)時間長、變化快等特點, 極易惡化為心源性猝死及心肌梗死。王成軍等[79]將104例UPA患者隨機分為對照組和治療組，對照組使用常規(guī)藥物治療，治療組在常規(guī)藥物基礎上給予SYI，治療14 d后，與對照組相比，治療組UPA患者心絞痛發(fā)生次數、持續(xù)時間及硝酸甘油用量較少，臨床有效率更高。一項樣本量為79例的隨機對照研究顯示，SYI可改善UPA患者癥狀并降低患者體內炎性反應和氧化應激水平[80]。此外，一項納入6項研究，共包含533例患者的系統(tǒng)評價顯示SYI還能改善UPA患者血流動力學、降低血脂、減少血漿中同型半胱氨酸水平，且無肝腎損害等不良反應[76]。

2.2 心肌梗死

心肌梗死主要指冠狀動脈出現急性、持續(xù)性缺氧缺血造成的心肌壞死，可發(fā)展為休克、心力衰竭等。黃光銀[81]在常規(guī)治療心肌梗死患者的基礎上使用SYI，發(fā)現患者血漿中BNP水平下降更多，同時SOD、GSH-Px水平增加，表明SYI有助于清除氧自由基，促進梗死心肌心功能的改善，發(fā)揮心肌保護作用。宋魯萍等[82]報道SYI有助于改善老年心肌梗死患者心功能(增加每搏輸出量、心排量、心臟指數及射血分數)和血液流變學。

2.3 心力衰竭

當心肌長期處于缺血狀態(tài)時，心肌不斷受損，最終造成心臟結構或功能改變，心臟正常泵血功能受損，發(fā)展為心力衰竭(HF)。事實上，HF是各種CVDs發(fā)展到嚴重階段的臨床綜合征。一項樣本量為82例的隨機對照研究表明SYI可降低HF患者左心室收縮末內徑、左心室收縮末容量、左心室舒張末內徑和增加左心室射血分數，同時降低患者血清中高敏C反應蛋白、N末端BNP前體、心肌肌鈣蛋白T、生長分化因子-15水平，表明SYI有益于HF患者恢復心功能，降低心肌重塑風險[83]。

2.4 高血壓腎病

高血壓腎病是指由高血壓引起的腎臟結構和功能受損，是高血壓患者較為常見的并發(fā)癥。一項臨床研究表明，與僅用常規(guī)西藥治療相比，SYI可改善早期高血壓腎病患者血壓、血肌酐、24 h尿蛋白定量、胱抑素水平[84]。另外黃賢珍[85]也發(fā)現SYI有助于增加高血壓腎病患者內生肌酐清除率，降低患者尿素氮水平，改善患者的腎功能。

3 總結

現代藥理學已經證實紅花具有多種保護心血管系統(tǒng)的藥理作用，如保護缺血心肌、減少ECs損傷、舒張血管、降血壓等，這或許可以解釋紅花的傳統(tǒng)功效。目前對紅花心血管藥理活性研究集中在粗提物和純化合物，研究較為廣泛的是HSYA，提示HSYA是一個有潛力的可通過多靶點治療CVDs的先導化合物。其次與HSYA結構類似的成分SYB也具有心血管保護作用，兩者都存在有效部位SY中，因此SY或紅花中其他結構類似的成分是否具有心血管藥理活性有待進一步研究。此外，紅花中各成分之間的相互作用也有待于進一步評估。雖然紅花在心肌缺血損傷和血管功能方面展現出較大的保護作用，但紅花抗心肌纖維化和降脂的藥理研究仍然有限。

鑒于紅花的多種心血管保護作用，紅花被廣泛用來治療多種CVDs。目前也有眾多的臨床研究報道紅花可輔助治療冠心病心絞痛、心肌梗死和心力衰竭等。雖然已有動物實驗報道紅花可保護動脈粥樣硬化模型大鼠損傷，但缺乏相應的臨床研究支持。目前臨床上關于紅花治療CVDs的研究報道大多為SYI，但存在的問題是大多數臨床隨機對照研究質量不高，故應開展更多的大樣本、多中心和雙盲隨機對照臨床試驗來驗證SYI治療CVDs的價值。同樣，紅花注射劑的使用也更容易產生不良反應，因此針對SYI的藥物警戒與不良反應監(jiān)測系統(tǒng)應更加完善。

紅花對心血管的藥理活性呈現出明顯的“多成分-多靶點-多途徑”的中醫(yī)藥特色。CVDs本身病理機制也非常復雜，單一靶點藥物可能很難發(fā)揮理想的治療效果，因此開發(fā)使用像紅花這類具有綜合作用的藥物可能是一種有效的治療策略。同時，紅花也有待于進一步研究去闡明更多心血管系統(tǒng)保護作用的潛在機理和臨床治療CVDs的價值。