加速康復外科在胰十二指腸切除術圍手術期應用有效性和安全性的系統評價與Meta分析

朱 琳， 楊小李,2， 劉 莉， 胥蘭婷， 冷遠洪， 陳 靜

1 西南醫科大學附屬醫院 肝膽外科， 四川 瀘州 646000； 2 四川省院士(專家)工作站， 四川 瀘州 646000

加速康復外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)的理念是丹麥外科醫生Kehlet[1]于1997年首次提出的。這是一種多模式、多學科的圍手術期管理方法，其可在術前、術中和術后提供最佳的圍手術期管理，從而使得患者能夠在術后快速康復，減少住院時間[2]?；贓RAS理念的圍手術期管理措施最初在結腸癌手術中應用，并已被證實可有效減少患者的術后住院時間及并發癥的發生[3]。隨后其效果又在骨科、泌尿外科及婦科腫瘤手術中得到了積極的肯定[4-6]。胰十二指腸切除術(pancreaticoduodenectomy，PD)是治療胰頭癌和壺腹周圍癌的主要外科手段，同時也因其手術時間長、難度大、涉及臟器范圍廣而成為腹部外科最具挑戰性的手術之一。隨著近幾十年來診斷技術、手術技術以及重癥監護水平的發展，使得PD患者的預后得到了較大改善[7]，雖然降低了死亡率，但仍存在高達60%左右的并發癥[8-9]，可能由于尚無可靠的循證醫學證據支撐，導致目前基于ERAS理念的管理措施尚未在PD中得到廣泛應用。當前迫切需要采用科學的方法評價ERAS在PD中應用的有效性與安全性，因此，本研究通過全面檢索已發表的相關臨床對照研究，基于系統評價與Meta分析的方法綜合評估了ERAS在PD中應用的有效性和安全性的證據，以期為臨床實踐的決策提供參考。本研究已在PROSPERO注冊，注冊號為: CRD42021287931。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索的英文數據庫包括PubMed、Cochrane Library、Embase，中文數據庫包括知網、萬方、維普，最后檢索的時間為2021年9月。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式，以“enhanced recovery after surgery” OR “fast track surgery” OR “ERAS” AND “pancreatoduodenectomy” OR “PD” OR “duodenopancreatectomy” OR “Whipple”為英文檢索方式，以“快速康復外科”OR“加速康復外科” AND “胰十二指腸切除術”OR“Whipple手術”為中文檢索方式。同時進一步閱讀納入研究的參考文獻列表以盡可能的納入所有符合納入標準的研究。

1.2 納入與排除標準 根據PICOS(即人群、干預措施、比較措施、結局和研究設計)原則確定納入標準。納入標準：(1)接受PD的患者；(2)ERAS組患者在圍手術期采用ERAS管理措施，對照組(Control組)患者在圍手術期采用傳統術后管理措施；(3)文獻至少報道了一項以下結果指標：病死率、總并發癥、腹腔感染、切口感染、肺部并發癥、胰漏、術后出血率、胃排空障礙、術后住院時間、再次手術和再次入院；(4)臨床對照研究，包括隨機對照試驗(RCT)、隊列研究、病例對照研究；(5)兩組的病例數≥10例。如果是重復樣本的患者的研究，則納入最新的或完整版本。語種限制為中文或英文。排除標準：(1)文章中包含了除PD以外的其他手術方式；(2)不可獲取完整數據的文獻；(3)傳統綜述、評論及病例報告等。

1.3 數據提取與質量評估 使用Microsoft Excel軟件制定的標準化數據表提取納入研究的詳細信息(即基線特征和結局數據)。具體提取的數據包括：第一作者，發表年份，樣本人群的國家，研究設計，樣本量，手術方式，結局指標等。由1位審閱者提取數據，然后由第2位審閱者檢查數據的準確性，并通過共識或第3位審閱者的裁決解決差異。RCT采用Jadad量表[10]進行質量評估，最高為7分，分數≥4認為是高質量的研究。非RCT采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)評分系統[11]進行質量評分，最高為9分，≥5分的文獻研究為質量較高文獻。

1.4 統計學方法 使用Cochrane Review Manager v5.3軟件將二分類結局和連續性結局分別以比值比(OR)和均值差(MD)進行合并，并計算其95%CI，使用χ2檢驗和I2統計量評價統計學異質性。若I2≤50.0%，表明無明顯統計學異質性(P≥0.1)，采用固定效應模型分析；若I2>50.0%，表明存在明顯的統計學異質性(P<0.1)，采用隨機效應模型分析。敏感性分析通過依次刪除單項研究并重復Meta分析來評估一項研究是否對合并的估計值具有顯著影響。采用漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻基本特征 通過篩選，最終納入22篇臨床對照研究[12-33]，其中英文文獻16篇，中文文獻6篇，共3531例患者(ERAS組1666例，Control組1865例)。文獻篩選流程見圖1。納入文獻的基本特征及質量評價結果見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 Meta分析結果

2.2.1 病死率 有8項[12,17,19,27-29,31,33]研究報告了病死率，其中英文4篇，中文4篇。共1269例患者，各組間不存在明顯異質性(P=0.78，I2=0)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組患者病死率的差異無統計學意義(OR=0.68，95%CI：0.32～1.44，P=0.31)(圖2)。

圖2 兩組患者病死率比較的森林圖

2.2.2 總并發癥 有13項[15-17,19-25,27,30-31]研究報道了總并發癥發生率，其中英文11篇，中文2篇。共2371例患者，各組間存在明顯的異質性(P=0.01，I2=53%)，采用隨機效應模型分析。Meta分析顯示，ERAS組患者總并發癥發生率低于Control組，差異有統計學意義(OR=0.63，95%CI：0.48～0.83，P=0.001)(圖3)。

圖3 兩組患者總并發癥發生率比較的森林圖

表1 納入文獻基本特征及質量評價

2.2.3 腹腔感染 有11項[13,18,22-25,27,30-33]研究報告了腹腔感染發生率，其中英文7篇，中文4篇。共1751例患者，各組間不存在明顯的異質性(P=0.15，I2=31%)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，ERAS組患者腹腔感染發生率低于Control組，差異有統計學意義(OR=0.65，95%CI：0.47～0.88，P=0.005)(圖4)。

圖4 兩組患者腹腔感染發生率比較的森林圖

2.2.4 切口感染 有13項[12-14,17-18,22-27,31-32]研究報告了切口感染的發生率，其中英文11篇，中文2篇。共2351例患者，各組間不存在明顯的異質性(P=0.74，I2=0)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組患者切口感染發生率差異無統計學意義(OR=0.79，95%CI：0.56～1.11，P=0.17)(圖5)。

圖5 兩組患者切口感染發生率比較的森林圖

2.2.5 肺部并發癥 有14項[12-15,18,22-24,26-28,30-32]研究報道了肺部并發癥發生率，其中英文10篇，中文4篇。共2407例患者，各組間不存在明顯的異質性(P=0.34，I2=11%)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，ERAS組患者肺部并發癥發生率低于Control組，差異有統計學意義(OR=0.57，95%CI：0.42～0.78，P=0.000 5)(圖6)。

圖6 兩組患者肺部并發癥發生率比較的森林圖

2.2.6 胰漏 有21項[12-20,22-33]研究報告了胰漏的發生率，其中英文15篇，中文6篇。共3427例患者，各組間不存在明顯的異質性(P=0.49，I2=0)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，ERAS組患者胰漏發生率低于Control組，差異有統計學意義(OR=0.80，95%CI：0.67～0.97，P=0.02)(圖7)。

圖7 兩組患者胰漏發生率比較的森林圖

2.2.7 術后出血率 有16項[12-15,22-30,32-33]研究報告了術后出血的發生率，其中英文11篇，中文5篇。共2824例患者，各組間不存在明顯的異質性(P=0.95，I2=0)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組患者術后出血發生率差異無統計學意義(OR=0.77，95%CI：0.55～1.08，P=0.14)(圖8)。

圖8 兩組患者術后出血發生率比較的森林圖

2.2.8 胃排空障礙 有21項[12-20,22-33]研究報告了術后胃排空障礙的發生率，其中英文15篇，中文6篇。共3427例患者，各組間不存在明顯的異質性(P=0.02，I2=42%)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，ERAS組患者術后胃排空障礙的發生率小于Control組，差異有統計學意義(OR=0.58，95%CI：0.48～0.71，P<0.001)(圖9)。

圖9 兩組患者術后胃排空障礙發生率比較的森林圖

2.2.9 術后住院時間 有12項[14,17,20,22,24-28,30,32-33]研究報告了術后住院時間，其中英文8篇，中文4篇。共2098例患者，各組間存在明顯的異質性(P=0.004，I2=60%)，采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，ERAS組患者術后住院天數少于Control組，ERAS組患者術后住院天數低于Control組，差異有統計學意義(MD=-2.76，95%CI：-3.36～-2.16，P<0.001)(圖10)。

圖10 兩組患者術后住院時間比較的森林圖

2.2.10 再次手術率 有11項[13-15,19-20,23,27,29-30,31-32]研究報告了再次手術的發生率，其中英文7篇，中文4篇。共1725例患者，各組間不存在明顯的異質性(P=0.77，I2=0)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組患者再次手術發生率差異無統計學意義(OR=0.96，95%CI：0.57～1.61，P=0.87)(圖11)。

圖11 兩組患者再次手術發生率比較的森林圖

2.2.11 再次入院率 有15項[12-15,18-22,24,27-30,32]研究報道了再次入院的發生率，其中英文11篇，中文4篇。共2733例患者，各組間不存在明顯異質性(P=0.92，I2=0)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組患者再次入院發生率差異無統計學意義(OR=0.94，95%CI：0.73～1.22，P=0.66)(圖12)。

圖12 兩組患者再次入院發生率比較的森林圖

2.2.12 敏感性分析及發表偏倚 對高異質性的結局指標(即總并發癥和術后住院時間)通過逐一剔除文獻的方法進行敏感度分析以判斷合并結果的穩健度。在分別排除Partelli等[20]和范聞等[32]的研究后，總并發癥和術后住院時間的異質性分別從53%降為47%，60%降為49%。采用固定效應模型分析，Meta分析結果顯示，ERAS組患者的總并發癥發生率(OR=0.62，95%CI：0.52～0.74，P<0.001)和術后住院時間(MD=-2.72，95%CI：-3.13～-2.31，P<0.001)仍低于Control組，差異均有統計學意義，故該合并結果較穩健。繪制“術后出血率”和“胰漏”的漏斗圖以評價發表偏倚，結果表明散點兩側基本對稱，表明無明顯發表偏倚(圖13、14)。

圖13 術后出血率的發表偏倚分析

圖14 胰漏的發表偏倚分析

3 討論

胰腺外科手術自問世以來經歷了巨大的變革，隨著醫療技術的不斷革新，各種先進儀器的引進以及高效藥物的產出使得接受了PD的患者病死率大大降低[34-35]。然而，PD作為腹部外科最為復雜的手術，其手術難度大，手術時間長，創傷大，所涉及的臟器包括胰腺、胃、十二指腸、空腸和膽總管等，術后也要進行多個消化道的重建[36]。一旦操作不當或管理不佳則極易出現術后出血、膽漏、胰漏和胃排空障礙等并發癥，這些并發癥則是導致患者住院時間延長和預后不良的主要因素。因此，減少患者術后并發癥的發生是促進患者快速康復，改善患者預后的至關重要的手段。基于ERAS理念的管理是一個需要外科、麻醉、營養科、護理等多學科共同參與的圍手術期特殊管理方案[37]，旨在通過限制靜脈補液量、術后早期口服喂養、提供更有效的鎮痛、盡早拔除引流管和盡早動員患者術后活動的方式，以實現患者術后盡早康復[38]。盡管ERAS管理方案已經經驗性地運用于接受PD的患者當中，并證實了其有效性和安全性[12-14]，然而由于PD的創傷性大，并發癥較多，出于安全性考慮，且缺乏高質量的循證醫學證據，因此，國內很少有機構將PD患者納入ERAS管理方案。本研究通過納入最新的高質量臨床對照研究進行了Meta分析，全面客觀的評價了ERAS在PD中應有的有效性和安全性。

本研究結果顯示，與Control組相比，PD患者在圍手術期接受ERAS管理可有效減少總并發癥發生率、腹腔感染發生率、肺部并發癥發生率、胰漏發生率及胃排空障礙發生率，而在病死率、術后出血率、切口感染、再次手術和再次入院等方面，兩組的差異無統計學意義。ERAS管理主要通過減少患者術后并發癥的發生率以縮短患者住院時間，其中，胃腸功能康復是腹部外科手術快速康復的重要組成部分。術后早期腸內營養更符合人體消化道生理，這對患者術后胃腸功能的恢復起到重要作用，同時這在免疫、炎癥和營養狀況等方面也有積極影響[39-40]。此外，術后早期腸內營養可促進胃腸動力恢復，保護胃腸黏膜屏障，加快排氣排便時間，減少并發癥的發生[41]。而術后早期下床活動可降低肺部并發癥，促進腸道功能恢復，預防血栓形成[42]。同時早期拔出鼻胃管同樣也被證實可減少肺部并發癥發生，促進腸道功能恢復[43]。此外，本研究結果顯示，接受ERAS管理的患者可顯著減少術后住院時間，但未增加其病死率、再次住院和再次手術的發生率，證實了PD圍手術期接受ERAS管理的安全性，符合ERAS管理的初始目的。

在整個醫療過程中，良好的依從性也是至關重要的。本研究中有4項研究[20,23-24,27]報道了患者的依從性，在Partelli等[20]研究中，根據患者的年齡差異進行了依從性的劃分，并指出患者術后第4天拔出胃管和引流管的依從性最差，且在年輕和老年患者之間未見差異。Su等[23]研究顯示，患者術前依從性為71%～100%，而術后依從性下降至58%～84%。Takagi等[24]研究發現，84%的患者遵循術前和術中的ERAS方案，而只有30%的患者遵循術后ERAS方案。同樣，Zouros等[27]研究報告稱，圍手術期各種醫療措施的依從率為74.7%～100%，無并發癥或術后輕微并發癥的患者對ERAS的依從率較高，住院時間更短。以上研究表明，大部分患者在接受ERAS管理時會喪失依從性，而一項多中心研究[44]顯示，良好的依從性與較低的術后并發癥發生率和較短的住院時間相關。因此，改善患者的依從性對于確保ERAS管理在臨床中得實施至關重要。

Coolsen等[45]分析了8項與胰腺手術相關的臨床對照研究，結果顯示，ERAS組可減少患者術后住院時間和術后并發癥的發生。該結果與本研究相同，但在術后的胰漏和胃排空障礙等結果方面卻與本研究不同，其原因可能為Coolsen等研究中包含除PD以外的其他術式，如遠端部分胰腺切除和胰腺全切等，這些術式對腸道功能的影響與PD相比有明顯差異。而在本研究中，所有納入患者均僅接受PD治療，能夠更好地減小結果的異質性。然而，本研究也存在一定局限性：(1)大部分研究均為回顧性臨床對照研究，僅納入5篇RCT文獻，未來還需要尋找更多高質量的RCT研究來驗證本研究結果；(2)本研究所納入的文獻僅包含中英文兩種，由于語言背景導致其他語種的研究未能被納入分析；此外，納入的研究人群來自不同國家，醫生的手術技術和管理方式可能存在差異；(3)在未來的研究中考慮將患者的隨訪結果一并納入分析。

綜上所述，PD圍手術期采用ERAS管理安全有效，可有效減少術后并發癥的發生，并顯著縮短住院時間，同時不會因管理方式的改變和加快患者出院而導致患者再次手術率或再次入院率的增加。因此，基于ERAS理念的管理方案應用于PD圍手術期具有積極的臨床意義。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：朱琳、楊小李、劉莉負責課題設計，收集數據，資料分析和撰寫論文；胥蘭婷、冷遠洪參與修改論文；陳靜負責指導撰寫文章并最終定稿。