局限期小細胞肺癌同步放化療中不同靶區勾畫模式對療效及毒性反應影響的對比研究

高立偉，楊雄濤，谷潤川，許長丹，朱廣迎，

（1.中日友好醫院放射腫瘤科，北京 100029；2.北京大學中日友好臨床醫學院放射腫瘤科，北京 100029）

肺癌是全球發病率、致死率排名第一的惡性腫瘤［1］。根據病理形態，肺癌主要分為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）2種。SCLC約占所有肺癌患者總數的14%［2］，按病程早晚分為局限期小細胞肺癌（limited disease small cell lung cancer，LDSCLC）和廣泛期小細胞肺癌（extensive-stage small cell lung cancer，ES-SCLC）2類［3］。SCLC的分期由1973年美國退伍軍人肺癌協作組（Veterans Administration Lung Group System，VA）［4］和美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版［5］制定的TNM分期來表示。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南將VA和AJCC系統結合起來，將LD-SCLC定義為AJCC Ⅰ～Ⅲ期疾病（任何T和N，M0，排除多個肺結節、廣泛的T3～T4），可以采用根治劑量安全有效治療［6］的SCLC病例。所有其他SCLC患者被定義為ES-SCLC。LD-SCLC患者占SCLC患者總數的1/3。部分LD-SCLC可通過放化療聯合治療達到治愈。目前的標準治療方案為4～6個周期順鉑為基礎的化療同步胸部放療，胸部放療與第1或第2個化療周期同步進行［7］，治療后有部分或完全緩解的患者應在胸部治療結束后進行預防性腦放療［8］。LD-SCLC放療與全身治療的協同模式、劑量分割方式、靶區范圍、靶區勾畫方式等方面，目前尚存爭議。中日友好醫院放射腫瘤科在臨床施治過程中，根據醫師判斷和患者意愿，選擇原發灶大體靶區（primary gross tumor target volume，GTVprimary）擴大與不擴大臨床靶區（clinical target volume，CTV）2種模式。本研究對比了LD-SCLC胸部放療中GTVprimary擴大與不擴大CTV這2種靶區勾畫方法對患者預后及治療毒性反應的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析中日友好醫院放射腫瘤科2016年10月至2021年10月收治的經病理學確診的89例不能手術的LD-SCLC病例資料。根據AJCC第8版，符合Ⅰ～Ⅲ期，無多發肺結節和廣泛的T3～T4，采用根治劑量進行治療。收集并分析治療前分期檢查資料，包括胸部增強計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、頸部及雙側鎖骨上B超、腹部B超、全身骨掃描或氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層攝影術（flurodeoxyglucose positron emission tomography，FDG-PET）檢查。所有患者均無嚴重的內科疾病，骨髓、肝、腎功能基本正常；美國東部腫瘤協作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評分為0～1。本研究獲得中日友好醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 治療方案

所有納入患者均采用同步放化療方案，加或不加誘導或鞏固化療。誘導或鞏固化療方案及同步放化療中，化療方案為依托泊苷+鉑類方案，共4～6個周期。

放療采用Varian直線加速器，6～10 MV X線，調強放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）方式，在化療的第1或第2周期開始日同步執行。大體靶區（gross tumor volume，GTV）、CTV、計劃靶區（planning tumor volume，PTV）根據國際輻射單位和測量委員會（International Commission on Radiation Units and Measurements，ICRUM）第50和62號報告［9-10］標準定義，采用累及野照射（involved field radiation therapy，IFRT）方式，劑量分割模式采用加速超分 割［45 Gy（1.5 Gy/次，共30次，2次/d）］或常規分割［60～66 Gy（2 Gy/次，共30～33次，1次/d）］。處方劑量95%等劑量曲線包括整個PTV。正常組織限值：接受20 Gy照射的正常肺體積（V20，包括除腫瘤外的肺組織）＜30%，脊髓受照的最大劑量點＜45 Gy，接受50 Gy照射的心臟體積（V50）＜40%。

按靶區勾畫方法，患者接受了如下2組治療方案：（1）A組（擴CTV組），GTV為GTVprimary（CT或PETCT掃描下肺內原發病灶）+轉移淋巴結大體靶區（lymph nodes gross tumor volume，GTVnd），GTVnd包括縱隔鏡檢查陽性、CT短徑≥1 cm或雖短徑＜1 cm但融合成簇、短徑＜1 cm而PET顯像陽性的淋巴結。CTV為CTVprimary（原發灶GTV外放0.5～0.8 mm）+CTVnd（受累淋巴引流區，骨皮質、大氣道、血管外膜、縱隔胸膜等天然解剖屏障手工修剪）。內靶區（internal tumor volume，ITV）為CTVprimary和CTVnd根據呼吸動度外放3～10 mm。PTV根據擺位誤差及系統誤差由ITV外放0.5 mm獲得。放療40～45 Gy后行CT-sim掃描，根據腫瘤退縮情況考慮是否縮野治療，GTV、CTV、ITV、PTV勾畫同上。（2）B組（不擴CTV組），GTV為GTVprimary+GTVnd；CTV為省略CTVprimary，CTVnd勾畫方式同A組；ITV為GTVprimary和CTVnd根據呼吸動度外放3～10 mm；PTV根據擺位誤差及系統誤差由ITV外放0.5 mm，放療40～45 Gy后行CT-sim掃描，根據腫瘤退縮情況考慮是否縮野治療，GTV、CTVnd、ITV、PTV勾畫同上。

1.3 免疫組化增殖細胞核相關抗原-67（nuclearassociated antigen，Ki-67）指數評分

Ki-67指數是指細胞核著色腫瘤細胞數占總腫瘤細胞數的百分比，通過數字切片掃描與應用系統（Motic Scan，中國麥克奧迪公司）隨機選取5個高倍鏡視野，計算陽性細胞所占平均百分比，定量分析染色結果。

1.4 毒性反應和療效評價

治療相關性毒性反應定義為放療開始90 d內3度或3度以上非血液學毒性。根據化療藥物毒性反應分級標準（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE）判定放化療的毒性反應。放療結束后1～3個月復查胸部增強CT并和放療定位CT對比，判斷患者的近期療效，近期療效評價根據實體瘤臨床療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1［11］。治療后2年內1次/2～3個月，2年后1次/6個月進行隨訪，監測患者的一線治療失敗模式、無進展生存時間（progression-free survival，PFS）和總生存時間（overall survival，OS）。PFS從患者病理確診時間開始計算至腫瘤進展時間，包括局部區域進展和遠處轉移；OS從患者病理確診時間開始計算至死亡或者隨訪結束時間。截止隨訪時間為2022年3月1日。

1.5 統計學分析

采用SPSS 23.0軟件進行統計分析。應用χ2檢驗進行定性資料的檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier曲線、log-rank檢驗。P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理資料比較

本研究共納入LD-SCLC患者89例，其中，接受GTVprimary外擴的治療方案（A組）45例，接受GTVprimary不外擴的治療方案（B組）44例；男74例，女15例；年齡31～77歲，中位年齡60歲；ⅡB期7例，ⅢA期21例，ⅢB期34例，ⅢC期27例；中央型61例，周圍型28例；Ki-67指數均值為79%，其中＞79%者59例，≤79%者30例；ECOG 0級47例，ECOG 1級42例。2組患者臨床病理特征比較無統計學差異。見表1。

表1 89例LD-SCLC患者臨床病理特征Tab.1 Clinicopathological features of 89 patients with LD-SCLC

2.2 近期療效比較

89例患者中，有3例患者由于身體不能耐受（A組2例，B組1例）未能完成同步放化療，對其余86例患者進行療效分析，按RECIST 1.0評價患者近期療效，將完全緩解（complete response，CR）和部分緩解（partial response，PR）定義為有效，疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）定義為無效。86例患者總有效率為77.9%，A組和B組有效率分別為79.1%和76.7%（P=0.950）。

2.3 遠期療效比較

2.3.1 治療失敗模式分析比較：對可供療效分析的86例患者隨訪至2022年3月1日，中位隨訪時間21.3個月（3.2～60.8個月）。2組患者治療總失敗率為79.1%，其中局部進展24例（27.9%），遠處轉移36例（41.9%），同時發現局部進展和遠處轉移8例（9.3%）。A組和B組失敗率分別為76.7%和81.4%（P=0.596），其中，局部進展分別為11例（25.6%）和13例（30.2%，P=0.631），遠處轉移17例（39.5%）和19例（44.2%，P=0.711），同時發現局部進展和遠處轉移5例（11.6%）和3例（7.0%）（P=0.458）。A組和B組存在局部進展各16例，A、B組區域淋巴結進展分別為4例、2例，原發灶和區域淋巴結同時進展分別為2例、1例，單純原發灶進展分別為10例、13例，一線治療失敗率和失敗模式2組間無統計學差異。見表2。

表2 2組患者一線治療失敗模式及局部進展模式比較［n（%）］Tab.2 Comparison of first-line treatment failure and local progression mode between the two groups ［n（%）］

2.3.2 生存分析比較：86例患者中位PFS 12.6個月（2.2～51.9個月），A組和B組患者中位PFS分別為 13.2個月和12.1個月（P=0.648）。患者1年、2年和3年生存率分別為81%、52%和32%，中位OS為 20.9個月（3.2～60.8個月），A組和B組患者中位OS分別為 21.5個月和20.3個月（P=0.667）。見圖1。

圖1 2組患者生存分析比較Fig.1 Survival analysis of the two groups

2.4 毒性反應比較

本組86例患者發生的3度及以上非血液學毒性反應主要為放射性肺炎及放射性食道炎。其中，共發生放射性肺炎9例，A組［7（16.3%）］略高于B組［2（4.7%）］，但差異無統計學意義（P=0.078）；共發生放射性食道炎17例，A組［10（23.3%）］略高于B組［7（16.3%）］，但差異無統計學意義（P=0.417）。

3 討論

根據IRCU62定義，LD-SCLC放療靶區主要包含4個部分：GTV、CTV、ITV和PTV。GTV包含GTVprimary和GTVnd，GTVprimary為原發病灶，GTVnd為轉移性淋巴結；CTV包含CTVprimary和CTVnd，CTVprimary為原發灶周圍的亞臨床病灶，CTVnd為預防性照射的區域性淋巴引流區；ITV包括器官生理運動造成的靶區移動、療程中器官形態變化造成的靶區移動、療程中腫瘤退縮造成的靶區形變；PTV主要包括設備和器具造成的系統誤差和擺位誤差。由于大體腫瘤周圍腫瘤細胞微浸潤病灶的存在，參考影像學（CT、MRI、FDGPET等）圖像勾畫的GTV并不能完全包括原發灶周圍的亞臨床病灶，因此需要在GTV周圍外擴一定范圍至CTV，以達到對原發灶腫瘤的充分照射，這在目前的精確放療時代尤為重要。在NSCLC的影像和病理對照研究中發現，不同病理類型的微浸潤范圍不同，GIRAUD等［12］研究發現肺腺癌平均浸潤范圍為2.76 mm，肺鱗狀細胞癌（簡稱鱗癌）為2.37 mm；如果包括95%的鏡下外侵范圍，GTV外擴至CTV，腺癌需要外擴8 mm，鱗癌需要外擴6 mm。GRILLS等［13］研究發現，不同核分級的肺腺癌標本鏡下微浸潤的范圍也是不同的，核分級1～3的微浸潤范圍分別為9、5、4 mm，如果包括90%的鏡下外侵范圍，GTV外擴至CTV需要9 mm。根據以上研究結果，目前在臨床應用中將肺腺癌和肺鱗癌原發灶GTV至CTV分別外擴7～9 mm和5～6 mm，但是在LD-SCLC放療靶區原發灶CTV的制定方面，各治療中心差異很大，常規放療為主 的RTOG9712研 究［14］將GTVprimary外 擴1～1.5 cm至CTV，以三維適型放療或調強放療為主的CONVERT研 究［15］將GTVprimary外 擴0.5 cm至CTV；GAO等［16］研究發現，SCLC鏡下腫瘤細胞微浸潤范圍平均為2.81 mm，如充分覆蓋90%病例的腫瘤細胞微浸潤范圍，定位CT指導下SCLC勾畫的GTVprimary需外擴6.4 mm；充分覆蓋95%病例的腫瘤細胞微浸潤范圍，GTVprimary需外擴8 mm。本研究通過對86例同步放化療局部晚期NSCLC的研究發現，在臨床病理資料基本平衡的前提下，GTVprimary擴大與不擴大CTV患者的近期有效率分別為79.1%和76.7%（P=0.950）；局部區域進展率均為37.2%；中位無進展生存時間分別為13.2和12.1個月（P=0.648）；中位總生存時間分別為21.5和20.3個月（P=0.667），包括局部區域進展模式在內2組比較均無統計學差異，但是3度以上放射性肺炎擴CTV組有增高的趨勢（16.3% vs 4.7%，P=0.078）。

同步放化療時靶區不擴大CTV并不影響近期及遠期療效考慮有2個原因：（1）從GTV外擴到ITV再外擴到PTV，共外擴0.8～1.5 cm，治療過程中會有部分亞臨床病灶包含在治療野內，而且計劃靶區PTV外仍有劑量，所以整個放療過程中，腫瘤靶區周圍的亞臨床病灶可以受到一定劑量的照射；（2）同步放化療過程中，由于SCLC屬于化療敏感的腫瘤類型，化療可以對腫瘤周圍的亞臨床病灶有一定的殺傷作用。但由于本研究為回顧性分析，且納入病例數較少，隨訪時間較短，未充分包括影響SCLC同步放化療療效的分子生物學標志物，因此，所得結論仍需更大規模的前瞻性隨機對照試驗予以驗證。

綜上所述，同步放化療為LD-SCLC標準的治療方案，本研究結果初步表明放療過程中原發灶GTV是否外擴CTV并不影響患者的近期和遠期療效，且原發灶不擴大CTV模式能降低放化療過程中發生3度及以上放射性肺損傷的概率。