來曲唑片聯合益母草顆粒對多囊卵巢綜合征患者外周血FOXO1、SAP和DAPK1表達的影響研究Δ

劉 慧，陳衛軍，祁 琳，王振國，蘇 彬，朱 旭，張 磊#

(1.中國人民武裝警察部隊特色醫學中心藥劑科，天津 300162； 2.中國人民武裝警察部隊特色醫學中心研究部，天津 300162； 3.天津醫科大學研究生院，天津 300203)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)在我國的發病率約為10%，是導致不孕的主要疾病之一[1-2]。PCOS的主要特征為卵泡發育障礙導致排卵異常，并伴有激素分泌紊亂、胰島素抵抗和糖脂代謝異常等，臨床治療主要為調節內分泌水平、促進排卵等對癥治療。來曲唑為第3代芳香化酶抑制劑，可抑制雄激素向雌激素轉化，從而抑制雌激素對性腺軸的負反饋調節，使促性腺激素分泌增加，促進卵泡發育成熟，對PCOS有很好的治療效果[3]。益母草顆粒由益母草提取制備而成，具有活血調經的功效，可治療排卵障礙等疾病[4]。本研究采用來曲唑片聯合益母草顆粒治療PCOS，取得了很好的治療效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017年8月至2020年3月中國人民武裝警察部隊特色醫學中心收治的154例PCOS患者。患者病程2～8年，平均(5.02±2.84)年；年齡22～40歲，平均(30.25±4.12)歲。納入標準：(1)符合PCOS診斷標準，超聲表現為多囊卵巢并伴有高雄激素血癥[5]；(2)既往無針對性治療；(3)入組前3個月內未使用激素類藥物；(4)本研究獲得倫理委員會批準，所有參與者均知情同意。排除標準：(1)既往有精神類病史者；(2)其他可引起高雄激素血癥、卵巢功能障礙等疾病者[5]；(3)合并甲狀腺等其他內分泌器官疾病者；(4)有嚴重的肝腎功能不全或其他重大疾病者；(5)既往有藥物過敏史者。將患者按隨機數字表法分為治療組和對照組，各77例。對照組患者年齡22～40歲，平均(30.57±3.82)歲；病程2～8年，平均(4.94±2.10)年。治療組患者年齡22～39歲，平均(29.48±3.71)歲；病程2～8年，平均(5.44±2.53)年。兩組患者一般資料間的均衡性較高，具有可比性。

1.2 方法

對照組患者于月經來潮第5日起口服來曲唑片(規格：2.5 mg)，1次5 mg，1日1次，連服5 d，此為1個療程。治療組患者在對照組的基礎上口服益母草顆粒(規格：每袋裝15 g)，1次15 g，1日2次，從月經來潮第5日起，連續服用至下次月經來潮，此為1個療程。兩組患者均連續治療3個療程。

1.3 觀察指標

比較兩組患者治療前后的激素(卵泡刺激素、黃體生成素和睪酮)和糖代謝相關指標[空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)和胰島素樣生長因子1]水平，以及外周血中叉頭轉錄因子O1(FOXO1)、血清淀粉樣蛋白P(SAP)和血清死亡蛋白激酶1(DAPK1)的表達變化；記錄不良反應發生情況。

1.4 療效評定標準

治愈：臨床表現消失或明顯改善，血清性激素水平及排卵基本恢復正常；有效：臨床表現有所改善，血清性激素水平及排卵情況有所恢復；無效：臨床表現、血清性激素水平等無改善[6]。總有效率=(治愈病例數+有效病例數)/總病例數×100%。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療組患者的總有效率為98.70%(76/77)，高于對照組(90.91%，70/77)，差異有統計學意義(χ2=4.75，P<0.05)，見表1。

表1 兩組PCOS患者臨床療效比較Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups of PCOS patients

2.2 兩組患者性激素水平比較

與治療前比較，兩組患者治療后血清黃體生成素、睪酮及卵泡刺激素水平均降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療組患者治療后的黃體生成素、睪酮及卵泡刺激素水平均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組PCOS患者治療前后性激素水平比較Tab 2 Comparison of sex hormone levels between two groups of PCOS patients before and after treatment

2.3 兩組患者血糖相關指標比較

兩組患者治療后空腹胰島素、胰島素樣生長因子1水平及HOMA-IR均降低，與治療前比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；且治療組患者治療后空腹胰島素、胰島素樣生長因子1水平及HOMA-IR均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組PCOS患者治療前后血糖相關指標水平比較Tab 3 Comparison of blood glucose related indicators between two groups of PCOS patients before and after treatment

2.4 兩組患者相關細胞因子水平比較

與治療前比較，兩組患者治療后FOXO1、SAP和DAPK1表達水平降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；且治療組患者治療后FOXO1、SAP和DAPK1表達水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后FOXO1、SAP和DAPK1表達水平比較Tab 4 Comparison of expression levels of FOXO1, SAP and DAPK1 between two groups before and after treatment

2.5 兩組患者不良反應發生情況比較

對照組患者不良反應發生率為3.90%(3/77)，治療組為5.19%(4/77)，兩組的差異無統計學意義(χ2=0.15，P=0.699)。

3 討論

近年來，我國PCOS患者數逐年增多，PCOS嚴重影響了女性的身心健康及生活質量。目前，PCOS的病因尚未完全闡明，可能與激素分泌功能紊亂、遺傳和環境等多種因素有關[7]。中醫認為，PCOS可歸為“月經不調”范疇，為肝瘀氣滯造成排卵障礙[8]。PCOS主要表現為多毛、痤瘡、糖脂代謝異常和胰島素抵抗等，以對癥治療為主。

來曲唑是臨床上推薦使用的促排卵藥物，其臨床療效及安全性較克羅米芬、曲普瑞林等更好[9]。其通過抑制芳香化酶，減少雄激素向雌激素轉化，消除雌激素對性腺軸的負反饋調節，使促性腺激素分泌增加，并提高卵泡刺激素受體的敏感性，促進卵泡發育及排出，對PCOS有很好的治療效果[10]。來曲唑還可改善子宮內膜及宮頸狀態，利于妊娠并減少多胎發生[11]。葉瑞翔等[12]的研究結果發現，地塞米松聯合來曲唑治療PCOS患者，可有效調節激素水平，改善排卵，用藥安全可靠。益母草在《神農本草經》和《本草綱目》等中有記載，其含有益母草堿等大量活性物質，具有活血調經的功效，對心腦血管也有較好的保護作用[13-14]。益母草顆粒由益母草提取制備而成，可顯著改善PCOS患者性激素水平，提高排卵率[15]。有研究結果表明，枸櫞酸氯米芬膠囊聯合益母草顆粒可改善PCOS患者血清炎癥因子水平[16]。可見來曲唑和益母草在治療PCOS方面均有較好療效，但是將來曲唑與益母草顆粒聯合應用的研究鮮有報道。本研究結果發現，來曲唑片聯合益母草顆粒治療PCOS患者，可提高總有效率，使黃體生成素、睪酮和卵泡刺激素水平均顯著降低，提示聯合用藥臨床療效確切。

胰島素抵抗是PCOS的一個重要特征，導致患者胰島素、胰島素樣生長因子1水平升高[17]。胰島素樣生長因子1在結構和功能上與胰島素高度同源，可促進脂肪合成、抑制脂肪分解；此外，胰島素樣生長因子1還參與優勢卵泡的選擇、卵子成熟和卵泡閉鎖，可協同胰島素引起雄激素水平升高，而高雄激素水平降低了胰島素敏感性進而加劇胰島素抵抗，影響卵巢排卵功能[18]。HOMA-IR是評價胰島素抵抗的重要指標，胰島素抵抗等因素導致了PCOS患者糖脂代謝異常，進一步損害了患者健康[19]。FOXO1為調節代謝、凋亡和應激等的重要轉錄因子，可升高血漿葡萄糖水平，增加極低密度脂蛋白的產生[20]。研究結果發現，FOXO1在卵泡顆粒細胞凋亡中發揮重要作用，其在PCOS患者血清中表達增加，提示FOXO1參與卵泡的成熟過程[21-22]。SAP為血清中的一種淀粉樣沉淀蛋白，在PCOS患者中高表達，與PCOS血脂代謝異常密切相關[23]。DAPK1為死亡信號通路中的調節因子，可參與顆粒細胞的凋亡[24]。本研究結果發現，使用來曲唑片聯合益母草顆粒治療后，PCOS患者空腹胰島素水平、HOMA-IR及胰島素樣生長因子1水平降低，表明胰島素抵抗狀況得到了改善；患者FOXO1、SAP及DAPK1表達水平也顯著降低，說明糖脂代謝紊亂得到糾正，且卵泡凋亡狀況可能有所改善。

綜上所述，來曲唑片聯合益母草顆粒治療PCOS可有效改善患者的臨床癥狀和性激素水平，改善糖脂代謝情況，具有較好的臨床應用價值。