T淋巴細胞在慢性阻塞性肺疾病中檢測的意義

李雪嬌

摘要： 慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以持續性氣流受限為特征的呼吸系統疾病，發展的一個主要因素是對香煙煙霧的炎癥反應。當慢性阻塞性肺病患者戒煙后，持續的炎癥循環會導致肺功能持續下降。COPD患者呼吸道分泌物中中性粒細胞和巨噬細胞均增加，參與了固有免疫應答，近年來研究表明，適應性免疫的T淋巴細胞同樣參與了 COPD慢性氣道炎癥。

關鍵詞： 慢性阻塞性肺疾病，T淋巴細胞

【中圖分類號】 R331.1+44 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）12--02

慢性阻塞性肺疾病 （ COPD） 既是呼吸系統疾病中的常見病也是呼吸系統中的多發病，其臨床特征為慢性反復咳嗽、咳痰，反復急性加重，多發于秋冬季節。是一種以持續性氣流受限為特征的呼吸系統疾病，氣流受限不完全可逆，呈進行性發展。COPD的患病率和病死率近年來不斷上升，嚴重影響患者正常生活，反復住院給患者及患者家庭帶來了極大的經濟負擔。

1.COPD危險因素

COPD 的危險因素包括環境因素和個體遺傳因素。其中個體遺傳因素中研究最多是α1- 抗胰蛋白酶缺乏。環境因素為慢性阻塞性肺疾病的主要危險因素，環境因素主要包括吸煙、生物燃料燃燒、室外空氣污染 、職業粉塵暴露、感染、氣道高反應性等。其中呼吸道感染是導致慢性阻塞性肺疾病急性加重最主要的因素。

1.1個體遺傳因素

α-1抗胰蛋白酶缺乏癥（AATD）是一種很少見的遺傳性疾病，其特征是循環中低水平的α-1抗胰蛋白酶（AAT）蛋白，它可保護肺組織免受中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）等蛋白水解酶的損害[1]。研究表明，AATD的特征是中性粒細胞炎癥，這種疾病越來越多地被認為是一種中性粒細胞驅動的炎癥疾病，在肺部和其他全身表現中都是如此[2]。由于缺乏更大規模的隨機、安慰劑對照試驗，且患者樣本量少，所以對于α-1抗胰蛋白酶缺乏癥（AATD）的治療仍在探索中。

1.2吸煙

吸煙是COPD的最常見的危險因素，吸煙者患COPD的機率是不吸煙者的3到5倍[3]。香煙煙草中有大量有害物質，如焦油、尼古丁等。其可使氣道上皮細胞和纖毛運動損傷，最終使得氣道平滑肌收縮，阻力增加，導致進行性氣流受限。煙霧中含有大量的氧自由基，若長期反復暴露于香煙煙霧會激活氧化應激，導致中性粒細胞釋放大量彈性蛋白酶，從而發生肺氣腫，戒煙可減少COPD急性發作次數[4]。

1.3空氣污染、生物燃料、職業暴露

環境空氣污染、生物燃料、職業暴露與COPD患病率的發生有關。研究表明長期暴露于污染的空氣中會導致肺功能下降[5]。在生物燃料燃燒時會釋放有害氣體，吸入體內后導致氣道炎癥、氣道損傷和氣道高反應性形成[6]。

1.4感染

呼吸道感染是慢性阻塞性肺疾病加劇的一個重要因素。呼吸道病毒感染是導致慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的主要原因，病毒感染損害氣道上皮屏障，導致上皮凋亡，繼發出現細菌感染，最終發展為慢阻肺[7]。細菌感染引起的特異性免疫反應（主要由 T 淋巴細胞參與）使機體免疫功能下降[8]，會推動慢性阻塞性肺疾病的發展。

1.5其他危險因素

COPD 的病因還包括氣道高反應性、社會經濟地位、過敏、營養狀態、性別、年齡等。其中氣道高反應性是發生氣流受限以及更為嚴重的氣道重塑，逐漸發展為慢阻肺[9]。

2.COPD發病機制

慢性阻塞性肺疾病目前確切的發病機制還沒有完全清楚，但關于COPD的發病機制主要有以下幾種學說：氣道炎癥學說、蛋白酶-抗蛋白酶系統失衡學說、氧化-抗氧化系統失衡學說、細胞凋亡學說，等。大多數研究認為，氣道慢性炎癥是COPD最重要的發病機制，煙霧、煙草等有害氣體使氣道、肺組織的慢性炎癥反應增強，會導致炎癥細胞增加，從而進一步刺激炎癥介質，最終導致肺泡結構的改變[10]。

3.COPD與T淋巴細胞

慢性阻塞性肺疾病是以中性粒細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞為主的呼吸道慢性炎癥為特征的疾病。戒煙的重度COPD患者仍存在持續的炎癥反應。肺部的炎癥環境，會導致自身免疫暴露某些抗原。已知在氣道壁和肺實質中CD8+T細胞比CD4+T細胞增加更多。

3.1 T 淋巴細胞

T 淋巴細胞在免疫調節和細胞免疫中均發揮重要作用，在受到抗原刺激后被激活，被激活的T淋巴細胞會引起炎癥反應。外周血 T 淋巴細胞亞群較好的反映了機體細胞免疫狀態。在機體免疫功能的維持和協調中發揮重要作用，如果機體 T 淋巴細胞亞群失衡，則會出現明顯的影響。慢性吸煙暴露會導致小鼠產生致病性T細胞，這表明長期暴露于香煙煙霧環境中可產生致病性T細胞，這正是使COPD發病的原因之一。[11]

3.2 CD4+T細胞

CD4+T 細胞為輔助T細胞，具有協助B細胞產生抗體和輔助其它淋巴細胞;可分為 Th1 和 Th2 細胞因子類型。研究表明：COPD患者的Th1和Th2較健康對照組相比增多[12]。Th1細胞激活后表達淋巴細胞激活基因-3 及其蛋白，主要分泌介導細胞免疫的IL-2和IFN-γ細胞因子，激活的Th2細胞將會表達 CD30，主要分泌介導體液免疫的IL-4和IL-10細胞因子。AECOPD患者Th2升高，Th1降低，治療后緩解期Th2細胞水平下降，而Th1細胞細胞免疫水平升高[13]。

3.3 CD8+T細胞

CD8+T 細胞為細胞毒細胞，流行的理論認為，細胞毒性淋巴細胞在COPD中被異常激活，并通過直接和間接效應機制促進組織破壞。此外，肺氣腫患者的肺泡上皮細胞凋亡與CD8+T細胞相關。慢阻肺急性加重患者的肺功能與CD8+T 淋巴細胞的數量呈負相關[14]。研究表明，與不吸煙者相比，吸煙者CD8+T細胞比例增加，CD4+T細胞比例降低，導致了患者免疫功能紊亂。相關研究表明，CD8+T細胞的肺細胞毒性水平與COPD嚴重程度呈正相關[15]，表明CD8+T細胞參與了COPD的發病機制。上述表明，CD8+T淋巴細胞在COPD中也同樣至關重要。

4.治療

關于COPD的治療，目前尚無特效的治療方法，常用的主要有抗生素、糖皮質激素、氧氣治療等。數據表明，來自病變肺的T細胞表達關鍵受體程序性死亡（PD）1，并表現出細胞毒功能的喪失。由此產生的影響可能是急性感染導致的過度T細胞炎癥，這可能導致COPD的加重和肺損傷特征。T細胞上檢查點受體的長期參與會導致T細胞耗盡的現象。研究表明，接受慢性抗原和相關PD1刺激的組織駐留T細胞逐漸失去效應器功能，從而失去控制感染的能力[16]。研究表明，COPD患者對PD1阻斷的敏感性較高。未來工作的關鍵方面將是描述在COPD患者肺部看到的病理性CD8+T細胞群的性質。我們可以通過對免疫檢查點生物學來阻斷細胞毒性T細胞的作用，以達到治療COPD的目的。

5.結語

綜上所述，慢性阻塞性肺疾病患者肺部炎癥的發生、發展與以T淋巴細胞介導的免疫應答有著密切的關系，本文重點闡述了以T淋巴細胞為在COPD中檢測的意義，同時也提到了T淋巴細胞作為治療目標的可能性和局限性，為COPD的治療提供了新思路，但目前關于此方面的研究還不夠充分，其機制還不夠明確，所以仍需深入研究，為今后研究、治療提供更多的依據。

參考文獻：

Chapman KR， Chorostowska-Wynimko J， Koczulla AR， Ferrarotti I， McElvaney NG. Alpha 1 antitrypsin to treat lung disease in alpha 1 antitrypsin deficiency： recent developments and clinical implications. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018 Jan 31;13：419-432. doi： 10.2147/COPD.S149429. PMID： 29430176; PMCID： PMC5797472.

McCarthy C， Reeves EP， McElvaney NG. The Role of Neutrophils in Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. Ann Am Thorac Soc. 2016 Aug;13 Suppl 4：S297-304. doi： 10.1513/AnnalsATS.201509-634KV. PMID： 27564664.

Bai JW， Chen XX， Liu S， Yu L， Xu JF. Smoking cessation affects the natural history of COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017 Nov 16;12：3323-3328. doi： 10.2147/COPD.S150243. PMID： 29180862; PMCID： PMC5695262.

Vij N， Chandramani-Shivalingappa P， Van Westphal C， Hole R， Bodas M. Cigarette smoke-induced autophagy impairment accelerates lung aging， COPD-emphysema exacerbations and pathogenesis. Am J Physiol Cell Physiol. 2018 Jan 1;314（1）：C73-C87. doi： 10.1152/ajpcell.00110.2016. Epub 2016 Jul 13. PMID： 27413169; PMCID： PMC5866380.

Fischer BM， Voynow JA， Ghio AJ. COPD： balancing oxidants and antioxidants. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015 Feb 2;10：261-76. doi： 10.2147/COPD.S42414. PMID： 25673984; PMCID： PMC4321570.

Hansel NN， McCormack MC， Kim V. The Effects of Air Pollution and Temperature on COPD. COPD. 2016 Jun;13（3）：372-9. doi： 10.3109/15412555.2015.1089846. Epub 2015 Dec 18. PMID： 26683097; PMCID： PMC4878829.

Kurmi OP， Dunster C， Ayres JG， Kelly FJ. Oxidative potential of smoke from burning wood and mixed biomass fuels. Free Radic Res. 2013 Oct;47（10）：829-35. doi： 10.3109/10715762.2013.832831. PMID： 23926954.

朱健峰.COPD患者肺功能易感性與感染嚴重程度的相關性研究[J].中華醫院感染學雜志，2013，23（06）：1253-1255.

Zhong N， Wang C， Yao W， Chen P， Kang J， Huang S， Chen B， Wang C， Ni D， Zhou Y， Liu S， Wang X， Wang D， Lu J， Zheng J， Ran P. Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in China： a large， population-based survey. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Oct 15;176（8）：753-60. doi： 10.1164/rccm.200612-1749OC. Epub 2007 Jun 15. Erratum in： Am J Respir Crit Care Med. 2007 Dec 1;176（11）：1169. PMID： 17575095.

Wang C， Xu J， Yang L， Xu Y， Zhang X， Bai C， Kang J， Ran P， Shen H， Wen F， Huang K， Yao W， Sun T， Shan G， Yang T， Lin Y， Wu S， Zhu J， Wang R， Shi Z， Zhao J， Ye X， Song Y， Wang Q， Zhou Y， Ding L， Yang T， Chen Y， Guo Y， Xiao F， Lu Y， Peng X， Zhang B， Xiao D， Chen CS， Wang Z， Zhang H， Bu X， Zhang X， An L， Zhang S， Cao Z， Zhan Q， Yang Y， Cao B， Dai H， Liang L， He J; China Pulmonary Health Study Group. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China （the China Pulmonary Health [CPH] study）： a national cross-sectional study. Lancet. 2018 Apr 28;391（10131）：1706-1717. doi： 10.1016/S0140-6736（18）30841-9. Epub 2018 Apr 9. PMID： 29650248.

Motz GT， Eppert BL， Wesselkamper SC， Flury JL， Borchers MT. Chronic cigarette smoke exposure generates pathogenic T cells capable of driving COPD-like disease in Rag2-/- mice. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jun 1;181（11）：1223-33. doi： 10.1164/rccm.200910-1485OC. Epub 2010 Feb 4. PMID： 20133926; PMCID： PMC2891493.

Smyth LJ， Starkey C， Vestbo J， Singh D. CD4-regulatory cells in COPD patients. Chest. 2007 Jul;132（1）：156-63. doi： 10.1378/chest.07-0083. Epub 2007 May 15. PMID： 17505034.

Wei B， Sheng Li C. Changes in Th1/Th2-producing cytokines during acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease. J Int Med Res. 2018 Sep;46（9）：3890-3902. doi： 10.1177/0300060518781642. Epub 2018 Jun 27. PMID： 29950127; PMCID： PMC6136028.

Kobayashi S， Fujinawa R， Ota F， Kobayashi S， Angata T， Ueno M， Maeno T， Kitazume S， Yoshida K， Ishii T， Gao C， Ohtsubo K， Yamaguchi Y， Betsuyaku T， Kida K， Taniguchi N. A single dose of lipopolysaccharide into mice with emphysema mimics human chronic obstructive pulmonary disease exacerbation as assessed by micro-computed tomography. Am J Respir Cell Mol Biol. 2013 Dec;49（6）：971-7. doi： 10.1165/rcmb.2013-0074OC. PMID： 23822858.

Pfeffer PE， Ho TR， Mann EH， Kelly FJ， Sehlstedt M， Pourazar J， Dove RE， Sandstrom T， Mudway IS， Hawrylowicz CM. Urban particulate matter stimulation of human dendritic cells enhances priming of naive CD8 T lymphocytes. Immunology. 2018 Apr;153（4）：502-512. doi： 10.1111/imm.12852. Epub 2017 Nov 28. PMID： 29044495; PMCID： PMC5838419.

Wilkinson TMA. Immune checkpoints in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir Rev. 2017 Jun 28;26（144）：170045. doi： 10.1183/16000617.0045-2017. PMID： 28659497.