針灸電刺激聯合血管內亞低溫治療對重癥顱腦外傷患者血清腦組織損害標志物水平的影響

韓近超，孟晨，解強

(1.北京王府中西醫結合醫院神經外科，北京 102209；2.石家莊平安醫院神經外科，河北 石家莊 050025)

重癥顱腦損傷(sTBI)具有病情危急、惡化迅速的特點，死亡率可超過50%[1]。臨床證據[2]顯示，早期開展控制性低溫治療，在降低顱內壓、減少患者顱內出血、緩解腦水腫癥狀、提高生存率、促進神經功能恢復等方面能夠發揮積極作用。然而，目前學術界對于sTBI治療的指征、方式、時程、時間窗等方面的爭議頗多，相關研究結果也存在較大的分歧[3]。血管內亞低溫治療是常規且效果可靠的治療方案，治療中的并發癥是影響療效、依從性乃至預后的主要因素[4]。近年來，研究者提出在應用血管內亞低溫治療的同時聯合采用物理治療方案，以達到減少治療并發癥，改善患者預后的目的，取得了一定進展[5]。針灸電刺激是中醫康復科針對顱腦疾病所致神經功能損害患者的常用治療方法，具有可靠的療效和較好的安全性，但在sTBI急性期應用較少，特別是與血管內亞低溫治療聯合應用的案例不多。本研究旨在探討針灸電刺激聯合血管內亞低溫治療對重癥顱腦外傷(sTBI)患者血清神經元特異性烯醇化酶(NSE)、髓鞘堿性蛋白(MBP)、胰島素樣生長因子-Ⅱ(IGF-Ⅱ)等腦組織損害標志物水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月至2021年10月北京王府中西醫結合醫院收治的87例sTBI患者為研究對象，根據治療方法不同分為研究組(n=45)和對照組(n=42)。本研究符合《世界醫學大會赫爾辛基宣言》中的人體對象醫學研究的倫理原則，患者及家屬知情同意，兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。納入標準：(1)sTBI的診斷依據美國神經外科醫師協會(AANS)和神經外科醫師大會(CNS)制訂的《美國重癥顱腦損傷診治指南(第四版)》[6]；(2)患者年齡>18歲；(3)受傷至入院時間均<6 h。排除標準：(1)合并癌癥、除sTBI外其它內外科急重癥、心腦卒中、肝腎功能不全、免疫缺陷病、凝血功能障礙、嚴重低血壓(收縮壓低于90 mmHg)、體溫低于35 ℃的患者；(2)腦結構發育畸形、既往有sTBI史、開顱手術史的患者；(3)合并其它重要臟器損傷的患者；(4)對本研究應用治療方法具有應用禁忌的患者；(5)妊娠期或哺乳期患者；(6)入院7 d內死亡、放棄治療出院、轉院治療者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者入院后均依據《美國重癥顱腦損傷診治指南(第四版)》[6]給予常規治療，主要方法為患者入院后給予生命體征、意識、顱內壓、瞳孔變化等監測，給予神經保護藥物、甘露醇等進行對癥治療，視血壓、血氧情況給予氣管插管機械通氣和循環復蘇，如果保守治療無法改善顱內壓時酌情給予手術治療，術后及保守治療者行腦室外引流。對照組于傷后12 h內給予血管內亞低溫治療，具體方法為：經右股靜脈穿刺向下腔靜脈置入8.5 F熱交換導管(美國COOK公司)，連接冷凝導管，將測溫管探頭連接至溫度傳感線，開啟血管內溫度控制系統(美國ZOLL Circulation公司)，設定目標溫度為32～35 ℃，持續治療7 d后復溫，直至體溫恢復至36.5 ℃。在治療期間，當患者出現寒戰表現時，給予口服丁螺環酮、靜脈滴注哌替啶，酌情給予恒溫毯保溫。研究組患者于開始亞低溫治療同時加用針灸電刺激治療，具體方法為：取水溝、百會、內關、三陰交、合谷、涌泉為腧穴，以95%酒精進行局部消毒后，采用0.3 mm直徑不銹鋼毫連接SDZ-Ⅱ型電針治療儀(蘇州醫療用品廠有限公司)進行針灸電刺激，電針治療儀采用連續波模式，設定電脈沖頻率為3～5 Hz，逐漸加大脈沖強度，當局部肌肉出現微抖動時設為固定強度，其中，水溝用雀啄手法，直至患者流淚或出現躲避反應；百會采用平刺法；內關采用直刺法；三陰交采用斜刺法，直到肢體抽動；合谷、涌泉采用直刺法，直至患者出現躲避反應；三陰交采用補法；其余穴位采用瀉法，每次留針30 min，1次/d。兩組療程均為7 d。

1.3 觀察指標

(1)療效指標：監測評價在開始低溫治療即刻、72 h時及7 d時的顱內壓、格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分、美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分；(2)寒戰情況及抗寒戰藥物應用劑量：采用床邊寒戰評估量表(BSAS)評分評價，當BSAS分級≥1級時視為發生寒戰，計算寒戰發生率及低溫治療期間平均每日應用丁螺環酮、哌替啶的劑量；(3)血清NSE、MBP、IGF-Ⅱ水平：于開始低溫治療即刻、72 h時、低溫治療7 d時采集空腹外周靜脈血樣本，常規下待血樣凝固后離心分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法檢測血清NSE、MBP、IGF-Ⅱ水平，ELISA試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司，檢測儀器為FC熱電光度計式酶標板讀數儀[賽默飛世爾科技(中國)有限公司]。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者療效指標比較

兩組患者在開始低溫治療即刻顱內壓、GCS評分、NIHSS評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。在低溫治療72 h及7 d時，兩組患者顱內壓、NIHSS評分均逐漸降低(P<0.05)，GCS評分均逐漸升高(P<0.05)，且72 h及7 d時，研究組患者顱內壓、NIHSS評分低于對照組(P<0.05)，GCS評分高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療指數比較分)

2.2 兩組患者寒戰情況及抗寒戰藥物應用劑量比較

在低溫治療期間，研究組患者BSAS分級分布、寒戰發生率及平均每日應用丁螺環酮、哌替啶等抗寒戰藥物的劑量低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3及表4。

表3 兩組患者BSAS分級及寒戰發生率比較[n(%)]

表4 兩組患者抗寒戰藥物應用劑量的對比

2.3 兩組患者血清NSE、MBP、IGF-Ⅱ水平比較

在開始低溫治療即刻，兩組患者血清NSE、MBP、IGF-Ⅱ水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。在低溫治療72 h及7 d時，兩組患者血清NSE、MBP水平均逐漸降低(P<0.05)，且研究組低于對照組(P<0.05)；IGF-Ⅱ水平均逐漸升高(P<0.05)，且研究組高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者血清NSE、MBP、IGF-Ⅱ水平比較

3 討論

在sTBI傷后，受損的腦組織神經元細胞并不會立即死亡，但損害所致的腦組織病理損害會導致腦損傷進行性加重，最終引起神經元凋亡[7]。此損害往往在傷后難以修復，故在傷后急性期對于患者必須采取及時有限的腦保護措施，其中，維持機體循環代謝的穩定，對腦溫進行有效控制是核心環節[8]。在20世紀70年代以后，體溫低于28 ℃的深低溫療法因治療并發癥嚴重而在sTBI極少應用，研究者發現體溫在32～35 ℃的亞低溫治療也可達到減輕腦損傷的治療作用，其臨床應用日益頻率增加。本研究結果顯示，在急性期針對sTBI采用血管內亞低溫治療，能夠有效降低顱內壓，改善患者的意識狀態和神經功能，并可有效降低傷后的腦損害程度，有利于提升療效、改善預后。近年來，關于sTBI相關亞低溫治療的研究較多，通過對于現有研究進行系統評價，循證醫學研究[9]結果顯示，在成人sTBI治療中采用低溫干預對于降低病死率、改善預后具有積極的意義，但目前的相關研究數量和質量有限，仍缺乏高質量研究予以證實。而且其它研究者[10]也提出，可能只有特定年齡、意識狀態、病程的sTBI患者能夠通過亞低溫治療獲得臨床收益。本研究結果通過對療效指標和腦損害標志物進行評價，肯定了急性期血管內亞低溫治療的治療價值，但該治療可導致sTBI患者較高的寒戰發生率，需要應用抗寒戰藥物進行對癥治療。目前臨床上已出現了將亞低溫療法用于sTBI、缺血缺氧性腦病、缺血性腦卒中等案例，但全身亞低溫治療實施過程中常常伴隨著寒戰、肺部感染、凝血功能障礙、心律失常等并發癥[11]，成為影響治療效果和安全性的重要因素之一。因此，在應用亞低溫治療的同時，采取綜合性的輔助治療方法，達到降低并發癥、提高療效的效果，仍然是一項重要的臨床課題。

通過分析本研究結果可見，在sTBI血管內亞低溫治療中聯合應用針灸電刺激治療，能夠達到提升療效，緩解治療中寒戰程度，降低腦損害標志物的效果，提示了針灸電刺激對于sTBI血管內亞低溫治療具有較好的輔助作用。在神經科疾病的治療中，針灸的應用具有悠久的歷史，針對sTBI的針灸治療方法包括了針刺、耳穴、放血、灸法等多個方面，其作用機制包括了改善腦循環和甲狀腺功能、增加腦血流、降低腦代謝、改變神經遞質和細胞因子表達水平、抑制炎癥反應和自由基反應、保護血腦屏障、延緩并減輕腦水腫形成等[12]。近年來的臨床證據[13-14]證實，在sTBI的輔助治療中，針灸具有減輕神經功能損傷、改善認知功能及運動功能、促進植物狀態患者意識恢復、改善凝血功能、緩解氧化應激、降低內皮素和一氧化氮表達等作用。在本研究應用的針灸方案中聯合采用了電刺激方法，相關研究[15]已證實，TBI的康復過程中采用電針治療具有促進肢體功能恢復和蘇醒、降低致殘率、提高生活質量、改善患者預后等作用，其主要機制包括改善血流動力學狀態和創傷后神經可塑性、 調節神經網絡神經元興奮性，上調前額葉皮質5-羥色胺2A受體、去甲腎上腺素α1受體、ROrexins受體表達及下調γ-氨基丁酸b受體表達。目前，臨床上一般需要在辯證基礎上采用個性化的針灸治療方案，故缺乏標準化的治療指南和客觀化的療效評價指標。本研究選取了NSE、MBP、IGF-Ⅱ作為腦組織損害評價指標，其中，NSE是臨床常用的敏感性腦損害標志物，sTBI患者的血清NSE水平會在傷后顯著升高，生存患者的血清NSE水平會在治療后會逐漸下降，而死亡者則會持續升高，在接受亞低溫治療后，其血清NSE水平會隨著腦溫、顱內壓、腦水腫程度而發生變化[16]。MBP是脊椎動物中樞神經系統合成的強堿性膜蛋白，在髓鞘形成和腦分化發育過程中扮演著重要的角色，當中樞神經系統損害、血腦屏障破壞時，外周血中MBP水平出現顯著上升。在sTBI傷后12 h，患者血清MBP水平開始明顯升高，傷后約24 h達到峰值，其后開始逐漸下降，傷后1周時的水平仍較高，特別是傷情較重患者血清MBP水平下降較慢，其水平與患者GCS評分和預后密切相關，相對于常規治療，接受亞低溫治療患者的血清MBP水平下降更加明顯[17]。故血清NSE、MBP水平均可敏感性反映sTBI急性期的病情進展和不良預后風險。IGF-Ⅱ是一種具有多種生物學功能的重要生長因子，相關研究[18]結果顯示，在sTBI傷后1周內均可觀察到患者血清IGF-Ⅱ水平的降低，特別是合并骨折、病情較重、預后較差患者的血清IGF-Ⅱ水平下降更加明顯，這提示了IGF-Ⅱ可能在sTBI后創傷組織修改過程中具有重要的作用，因此，血清IGF-Ⅱ水平的下降程度可反映sTBI后的病情轉歸情況。

綜上所述，在sTBI早期的血管內亞低溫治療過程中，聯合應用針灸電刺激治療，能夠提高治療效果，緩解治療中的寒戰程度，降低血清腦損傷標志物水平，具有一定的輔助治療作用。