血清PA、NT-proBNP與25-(OH)D3水平對川崎病患兒冠狀動脈病變風險的預測價值

闕學俊，呂少劍，盧業佳，李華貴

(玉林市第一人民醫院，1.兒內科；2.B超室，廣西 玉林 537000)

川崎病(kawasaki disease，KD)是嬰幼兒常見疾病，發病機制較為復雜，多與感染、自身免疫系統疾病有關[1]。該病最顯著的特征為免疫系統高度活化及免疫損傷性血管炎，若得不到及時救治，可侵犯中小血管，尤其是冠狀動脈，極易引起動脈狹窄、動脈瘤，危及小兒生命安全。因此，合理選擇一項科學、簡便的篩查指標，及時預測并防范冠狀動脈病變(coronary artery lesions，CAL)至關重要[2]。有學者[3]認為，KD發病機制與機體免疫紊亂有關，而維生素D除了能夠調節骨代謝、鈣成分外，對免疫系統也有多種調節作用，參與了多種免疫系統紊亂病變[4]；已有多項報道[5]證實，前白蛋白(prealbumin，PA)與腦梗死等血管類病變有關，但國內外探討與KD關系的研究較少；N端腦肽前體(NT-pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP)是評估心力衰竭的重要標志物，有研究證實其與左室收縮功能相關[6]，但較少學者探索其與KD之間的關系。本研究旨在探討血清PA、NT-proBNP與25-(OH)D3水平對川崎病患兒冠狀動脈病變風險的預測價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2021年6月玉林市第一人民民醫院收治的98例KD患兒為觀察組，96名同期健康志愿者為對照組。觀察組中，男性66例，女性32例；年齡(1.11±0.05)歲；體重(10.39±2.24)kg；身高(76.18±3.11)cm。對照組中，男性67例，女性29例；年齡(1.22±0.09)歲；體重(10.41±2.33)kg；身高(76.26±3.38)cm。兩組對象年齡、性別、身高、體重等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組再根據超聲心電圖檢查情況分為無擴張組(無冠狀動脈病變，n=57)和擴張組(有冠狀動脈病變，n=41)。本研究經院倫理委員會審核批準，家屬知情同意。納入標準：(1)年齡≤2歲；(2)觀察組為初診病例，且進行了丙種球蛋白沖擊治療，靜脈注射1 000 mg·kg-1·d-1，連續治療7 d；(3)所有小兒臨床資料齊全；(4)尚未接受免疫球蛋白靜脈注射、口服維生素D制劑等藥物治療。排除標準：(1)無法配合完成超聲心電圖檢查者；(2)合并眼底病變、肺炎、腦膜炎等并發癥；(3)既往存在冠狀動脈畸形、心肌炎、先天性心臟病者；(4)存在猩紅熱、傷寒、白血病等疾病。

1.2 方法

1.2.1 診斷標準 符合《諸福棠實用兒科學》[7]，符合下列兩項及兩項以上即刻診斷為KD：(1)皮膚出現多形性紅斑、皮疹等癥狀；(2)雙眼結膜充血，無滲出物；(3)發熱時間超過5 d；(4)頸部淋巴結非化膿性腫大，直徑≥1.5 cm；(5)急性期在足底、足趾、手掌出現潮紅及硬腫；指趾末端在恢復期出現膜狀脫皮。小兒CAL判斷標準[8]：經IE-33型號超聲心電圖檢查，冠狀動脈內膜回聲增強，擴張直徑：冠脈內徑≥2.5 mm(≤3歲)；冠脈內徑>3 mm(4～9歲)；冠脈內徑>3.5 mm(≥10歲)。

1.2.2 血清學指標水平檢測 抽取治療前空腹5 mL肘靜脈血，EDTA抗凝后，3 000 rpm離心15 min 分離血清，置冰-80 °C箱待檢。采用Beckman公司生產的Synchron CX4PRO型號全自動生化分析儀檢測血清25(OH)D3]、PA水平；法國Biomerieux Sa公司提供的電化學發光免疫法(選擇分析五份NT-proBNP高濃度樣本，要求外觀澄清、無脂血、無黃疸、無溶血，用專用稀釋液分別對每份樣本進行2倍、5倍、10倍稀釋，在質控條件下，將配置好系列濃度實驗樣本進行上機檢測，每個濃度測量兩次)檢測NT-proBNP；試劑盒由同公司提供。

1.3 觀察指標

(1)觀察組與對照組、擴張組與無擴張組小兒血清學指標：NT-proBNP、25(OH)D3及PA水平；(2)影響冠狀動脈病變的因素；(3)NT-proBNP、25-(OH)D3及PA水平對冠狀動脈病變風險的預測效能。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 觀察組及對照組患兒血清指標比較

觀察組患兒NT-proBNP、25-(OH)D3水平高于對照組；PA低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 觀察組與對照組患兒血清學指標比較

2.2 無擴張組及擴張組患兒血清指標比較

擴張組患兒NT-proBNP、25-(OH)D3水平高于無擴張組；PA低于無擴張組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 無擴張組及擴張組患兒血清指標比較

2.3 影響冠狀動脈病變的因素

回歸分析顯示，PA是冠狀動脈病變的保護因子(P<0.05)，25-(OH)D3是冠狀動脈病變的危險因子(P<0.05)。見表3。

表3 影響冠狀動脈病變的因素

2.4 NT-proBNP、25-(OH)D3及PA水平對冠狀動脈病變風險的預測效能

ROC曲線分析，NT-proBNP、25-(OH)D3、PA預測冠狀動脈病變風險的AUC分別為0.871、0.890、0.919。將三項指標納入Logistic回歸分析，根據回歸結果中的回歸系數值擬合三項聯合診斷的數值計算公式：三項聯合=NT-proBNP+0.085 /(-0.669)×25-(OH)D3+(-0.090)/(-0.669)×PA；三項聯合預測的AUC為0.977。三項聯合對冠狀動脈病變的預測效能高于NT-proBNP及25-(OH)D3單獨診斷(Z=2.161、2.008，P=0.030、0.044)；三項聯合對冠狀動脈病變的預測效能與PA單獨比較，差異無統計學意義(Z=1.752，P=0.078)。見表4、圖1及圖2。

表4 NT-proBNP、25-(OH)D3及PA水平對冠狀動脈病變風險的預測效能

3 討論

KD是一種累及全身中小血管的炎癥性疾病，也是小兒后天性心臟病的主要誘因之一，具有癥狀體征不典型、復雜性、多樣性的特點，目前發病機制尚未闡明，但常存在免疫系統高度活化，尤其是炎癥細胞因子和T細胞異常活化在該病發病機制上發揮著重要作用[9]。若救治不及時，可使冠狀動脈受損，引起管腔擴張、冠狀動脈管壁增厚，甚至形成冠狀動脈瘤。因此，早期預測CAL，并及時給予相應治療成為醫生關注的重點[10]。早期常選用超聲檢查，雖有操作簡便、無創性、可重復等優點，但超聲僅可檢測到CAL出現后兩周的冠狀動脈形態，對早期判定特異性較低，故不可作為首推[11]。近年來，關于KD合并CAL與免疫活化細胞、炎癥因子相關性得到多項學者認可，因此有學者提議通過檢測血清指標預測CAL風險[12]。

NT-proBNP屬于一種神經內分泌激素，是由心室肌內膜下區域細胞合成、分泌的激素，目前常用于預測血管損傷和心室功能。多項研究[13]證實，冠狀動脈損傷越嚴重，NT-proBNP水平含量越高。本研究結果也顯示，觀察組患兒NT-proBNP水平高于健康對照組(P<0.05)，擴張組NT-proBNP水平高于無擴張組(P<0.05)，進一步證實了NT-proBNP水平不僅在KD患兒中有異常表現，還可因冠狀動脈擴張而升高，原因是NT-proBNP能夠誘導心肌纖維細胞收縮障礙，增加心血管事件率，加劇心肌功能障礙，增加CAL發生風險。江雅靜等[14]也表明NT-proBNP水平在預測CAL時具有較高效能。維生素D是T/B細胞增殖的抑制劑，除了具有調節磷代謝、鈣代謝作用，還可上調CD8+細胞數量，下調CD4+細胞數量，與多種疾病相關，其中25-(OH)D3是維生素D活性形式，能夠介導調節靶基因轉錄，實現生物學效應。有研究[15]表明，KD患兒出現CAL與血管內皮功能障礙及炎癥反應有關。維生素D便可通過調節樹突狀細胞、巨噬細胞、B細胞，減少炎癥因子分泌。本研究結果顯示，觀察組患兒25-(OH)D3水平高于健康對照組(P<0.05)，擴張患兒高于非擴張組(P<0.05)，說明25-(OH)D3水平上升與機體炎癥反應存在密切相關性，原因可能是KD急性期血清維生素D水平受到抑制，導致大量炎性因子產生，出現明顯炎癥反應，而隨著維生素D水平下降，可導致血管內皮功能受損，出現冠狀動脈損傷。回歸分析顯示，25-(OH)D3是冠狀動脈病變的危險因子，說明25-(OH)D3升高與冠脈損傷有關，故加強25-(OH)D3檢測，利于控制、預防冠脈損傷發生。PA屬于糖蛋白，是一種由肝臟細胞合成的急性時相蛋白，半衰期僅1.9 d，是體內重要蛋白轉換指標，因具有清除體內有毒物質作用，常作為機體非特異性宿主防御物質，在正常機體狀態下，可呈高水平，但機體受到應激反應作用，可被快速消耗，常在6 h內出現變化[16]。本研究中，觀察組患兒PA水平低于健康對照組(P<0.05)，擴張組低于非擴張組(P<0.05)，說明PA水平降低改變是KD較早出現的特征。KD作為全身性疾病，常處于應激狀態，可激活細胞膜上鉀離子、鈣離子，增加腎上腺皮質激素分泌，使細胞外鉀離子轉移至細胞內，加劇動脈血管內皮受損，擴張冠狀動脈，造成低鉀血癥，減少體內白蛋白水平。此外，ROC曲線分析顯示，三項聯合預測CAL的AUC為0.977，具有較高診斷效能，說明血清檢測對KD患兒冠狀動脈損傷有提示作用。

綜上所述，PA、NT-proBNP與25-(OH)D3水平是影響KD發生冠狀動脈損傷主要因素，也是預測CAL重要指標，早期檢測上述血清指標可為治療方案擬定提供科學依據，也有助于減少CAL，改善預后。