急性缺血性腦卒中心率變異性降低相關因素分析

楊玉青，王欣彤，江磊磊，龔帆影，杜新芝

0 引 言

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke, AIS)是腦卒中的常見類型，約占我國腦卒中的60%～80%，致殘、致死率高[1]。AIS與自主神經(autonomic nervous system, ANS)功能關系錯綜復雜。一方面，AIS可使中樞ANS受損；另一方面，心腦血管危險因素如高齡、高血壓、2型糖尿病均可影響ANS功能[2]。心率變異性(heart rate variability, HRV)是現用于評估、監測機體ANS功能最簡便的方法。研究認為24 h全部竇性搏動(R-R)間期標準差(SDNN)<100 ms是HRV降低的默認指標，提示交感神經張力增高，常用于預測不良心腦血管事件的發生和發展[3]。盡管眾多研究表明AIS常伴有HRV降低，與預后不良相關[4]。然而AIS造成HRV降低的原因仍不清楚。因此本研究擬探討AIS患者HRV下降的相關因素，以便更好了解ANS功能紊亂的病理生理，為進一步臨床施治提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2017年1月-2020年1月我院收治的首次AIS患者150例臨床資料，其中男106例，女46例，年齡66(57～75)歲。據患者入院時動態心電圖HRV時域參數SDNN是否<100 ms分為觀察組(SDNN<100 ms) 71例和對照組(SDNN>100 ms) 79例。觀察組：男44例，女27例，年齡為66(59～72)歲，AIS距24 h動態心電圖(Holter)檢測時間為7(5～10)d；對照組：男60例，女19例，年齡為66(56～79)歲，AIS距Holter檢測時間為8(6～9)d。納入標準：①滿足《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》制定的AIS診斷標準；②經頭部MRI/CT檢查證實為AIS；③病例資料完整。排除標準：①出血性中風、顱內感染、腫瘤等其他原因導致的神經系統病變；②心肌梗死病史、心臟手術史、嚴重心力衰竭；③嚴重肝腎功能不全；④發熱、缺氧或其他原因導致血流動力學紊亂；⑤持續性房顫。本研究獲醫院倫理委員會批準(批準號：2021NL-122-01)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料的收集通過電子病例系統詳細記錄患者性別、年齡等一般資料，既往高血壓史、糖尿病史、冠心病史、吸煙飲酒史等常見危險因素。采集三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、HbA1c(%)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)等實驗室指標。

1.2.2 觀察指標所有患者接受Mortara 3導同步動態心電圖儀檢查，分析長時程(24 h) HRV時域參數，記錄心律失常發生率。①HRV時域參數包括以下指標：SDNN(ms)是指24 h全部竇性搏動(R-R)間期標準差；SDNN-Index(ms)是指每5 min竇性搏動(R-R)間期標準差的均值；rMSSD是指全程相鄰竇性搏動(R-R)間期差值的均方；pNN50是指相鄰竇性搏動(R-R)間期之差>50 ms的心搏數占總心搏數的百分比，以%表示，三角指數指全程R-R間期總數與最大R-R間期總數的比值。其中SDNN、SDNN-Index、三角指數降低提示交感神經活性增強；pNN50、rMSSD降低與迷走神經功能降低有關[5]。②心律失常主要包括：頻發房性早搏：24 h內房性早搏大于300次；房性心動過速：3個以及3個以上房性早搏連續出現；頻發室性早搏：24 h內室性早搏大于500次；非持續性室性心動過速(NVST)：3個以及3個以上室性早搏連續出現，持續小于30 s；室內傳導阻滯包括完全性左、右束支傳導阻滯，以及其他QRS波時限超過120 ms的情況[6]。③ST-T改變包括病程中出現的ST段下移、抬高，T波倒置、低平。

1.2.3 腦梗死面積分級及定位①依據頭顱MRI，腦梗死面積分為4級：大面積腦梗死指腦梗死面積超過1個腦葉或50 mm以上；中面積腦梗死指病灶局限一個腦葉，梗死面積31～50 mm；16～30 mm為小面積梗死；<15 mm為腔隙性腦梗死。②腦梗死定位，依據梗死部位分為半球梗死(左側、右側、雙側)和腦干梗死

2 結 果

2.1 一般臨床資料的比較觀察組較對照組T2DM發生率高、吸煙人數多，HbA1c水平高，差異具有統計學意義(P<0.05)；2組患者年齡、性別、SBP、DBP、TG、HDL-C、LDL-C、CK-MB、LDH、高血壓史和冠心病史、飲酒史比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 入組急性缺血性腦卒中患者一般臨床資料的比較

2.2 HRV時域參數及心律失常發生率的比較2組患者AIS距Holter檢測時間比較差異無統計學意義(P>0.05)；與對照組相比，觀察組SDNN、SDNN-index、三角指數、rMSSD、pNN50均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.01)。觀察組較對照組平均心率快、NVST發生率較高，差異有統計學意義(P<0.05)；頻發房性及室性早搏、室內傳導阻滯、ST-T改變，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 入組急性缺血性腦卒中患者HRV時域參數及心律失常發生率的比較

2.3 腦梗死面積分級和部位的比較2組患者腦梗死面積分級和腦梗死部位差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 入組急性缺血性腦卒中患者腦梗死面積分級和腦梗死部位的比較[n(%)]

2.4 HRV相關因素分析Spearman相關分析顯示，SDNN、SDNN-index、三角指數與HbA1c呈負相關(P<0.05)；pNN50、rMSSD與年齡呈正相關(P<0.05)，pNN50與TG呈負相關(P<0.05)；HRV各時域參數與血壓、血脂、腦梗死面積分級及定位均未見相關(P>0.05)。見表4。

表4 急性缺血性腦卒中患者HRV時域參數相關因素分析

2.5 HRV與心律失常發生相關分析Spearman相關分析顯示SDNN與NVST發生呈負相關(P<0.05)，SDNN-index、三角指數、rMSSD、pNN50與NVST發生無相關關系(P>0.05)，見表5。

表5 急性缺血性腦卒中患者HRV時域參數與NVST相關關系

3 討 論

ANS是一個多級、多層次的復雜神經回路，分布廣泛，通過控制不同的系統調節機體穩態。ANS功能復雜，直接測量困難，大多是通過誘導自主神經反射，測量靶器官的反應來粗略評估ANS的功能，其中最常用指標是HRV。HRV通過逐次心博間的差異，將心臟竇房結對ANS調節的反應進行了量化，其中時域參數SDNN、SDNN-Index、三角指數降低提示交感神經活性增強[3]；pNN50、rMSSD降低則提示迷走神經減弱[7]。作為無創性ANS功能評價指標，HRV近年來受到臨床廣泛關注。隨著研究的深入，目前HRV常用于預測不良心血管事件風險，評價心腦血管疾患的預后[8-9]。

AIS是一個復雜的病理生理過程，除典型偏癱、失語等常見的神經功能缺失癥狀，急性期可見嚴重的心律失常或是不可逆的心肌損傷，這與ANS功能紊亂密切相關[8]。研究發現缺血性病變累及ANS中樞網絡及其通路可造成ANS功能紊亂[10]；此外，AIS本身作為“應激源”促發交感神經系統的過度激活，血清兒茶酚胺的大量釋放亦是ANS功能障礙的原因之一[2]。同時，ANS功能障礙與AIS的發生發展密切相關，引起AIS的危險因素如高齡、吸煙史、高血壓、T2DM、高血脂亦是ANS功能障礙的危險因素[11-12]；ANS功能異常促使高血壓、T2DM的發展，使得AIS風險增加。因此AIS與ANS功能障礙之間的聯系需進一步研究。

現有研究對人類大腦ANS功能的偏側性意見不一[2]，國外研究普遍認為右側大腦半球梗死更易出現心律失常[13]，右側大腦中動脈卒中易出現迷走神經功能降低、交感神經亢進[5,14]，而一項國內研究表明ANS功能異常與腦梗死部位無關[15]，同樣本研究亦未發現差異。入組病例數量，梗死面積的大小、合并癥，評價HRV的指標不同，均是引起差異的原因。

因此本研究據SDNN是否<100 ms將150例首次AIS患者進行分組，分析腦卒中常見危險因素、腦梗死面積大小及梗死定位對ANS的影響。研究發現觀察組(SDNN<100 ms)患者吸煙史、T2DM病史、HbA1c 水平高于對照組。Spearman相關分析顯示SDNN、SDNN-Index、三角指數與HbA1c負相關。T2DM既是AIS高危因素，亦影響ANS的功能。一項荷蘭的前瞻性研究發現糖尿病前期便出現HRV時域參數下降，T2DM下降更顯著，HRV時域參數與HbA1c、空腹血糖、餐后兩小時血糖呈線性負相關[16]。另外一項為期60 d的研究發現，短期使用胰島素優化基礎降糖方案，可提高SDNN、pNN50[17]。研究顯示超過三分之一的腦卒中患者伴有T2DM[18]，T2DM亦是腦卒中的獨立危險因素[11]，高血糖通過多種途徑致ANS損傷[19]，ANS功能障礙亦是T2DM的常見并發癥，因此在研究AIS自主神經功能障礙時，需充分評估T2DM對結果的影響。有研究認為AIS后1個月內的死亡并非是神經源性[20]，可能與ANS功能障礙，兒茶酚胺大量釋放引起的惡性心律失常、心源性猝死有關[5]。在本研究中觀察組NVST發生率高于對照組，Spearman相關分析表明NVST發生率與SDNN呈負相關，進一步認證了HRV下降與AIS預后不良有關。

本研究不足之處：為回顧性研究，HRV數據大都是AIS入院15 d內的獲得，急性期各種治療措施包括鎮靜類藥物的使用對研究的影響是未知的。大部分患者慢性疾病用藥史比較復雜，對結果的影響也是不可控的。與目前大部分研究類似，本研究未能對AIS受累部位進行精確分類，因此多部位腦梗對結果的影響是未知的。

綜上所述，T2DM是AIS自主神經損傷的相關因素，HbA1c與SDNN、SDNN-Index、三角指數呈負相關。SDNN下降與NVST的發生率增加相關，提示臨床施治過程中，需充分考慮T2DM等因素對ANS損傷的影響，預防不良心血管事件的發生。