紅景天對蛛網膜下腔出血致腦血管痙攣的防治效果

秦川， 沈利輝， 王樹青

(桂林市中醫醫院 1.藥劑科，2.神經內科，廣西省桂林市541002)

蛛網膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是指腦表面或底部血管破裂，血流入蛛網膜下腔造成神經功能缺損等癥狀的腦卒中，約占全部腦卒中5%～10%，致殘、致死率高[1]。腦血管痙攣(cerebral vasospasm，CVS)是SAH常見并發癥之一，也是SAH預后惡化的獨立危險因素[2]。預防和治療CVS是改善SAH的關鍵，目前臨床多采用尼莫地平治療，但長期服用對胃腸道、肝、腎、血壓造成影響，故近年臨床逐步采用中藥進行治療[3]。紅景天可抑制腦缺血性大鼠炎癥反應，降低腦水腫，保護腦組織[4]；紅景天還可擴張大動脈血管，改善心血管疾病[5]。目前紅景天治療SAH的報道較為少見，本研究采用紅景天治療SAH患者所致CVS，分析其作用機制，為該病治療提供參考。具體報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

納入本院2018年3月—2020年3月SAH患者180例，按單雙號隨機均分為對照組和紅景天組。對照組男48例，女42例，年齡(54.27±5.87)歲，發病至入院時間(16.84±5.41) h，體質指數(24.37±1.15) kg/m2，Hunt-Hess分級Ⅰ級21例、Ⅱ級24例、Ⅲ級26例、Ⅳ級19例，合并高血壓50例。紅景天組男49例，女41例，年齡(55.12±6.21)歲，發病至入院時間(17.05±5.85) h，體質指數(24.41±1.24) kg/m2，Hunt-Hess分級Ⅰ級20例、Ⅱ級25例、Ⅲ級26例、Ⅳ級19例，合并高血壓51例。兩組一般資料比較差異無顯著性(P>0.05)。

納入標準：臨床癥狀、體征符合蛛網膜下腔出血診斷標準[6]，CT顯示蛛網膜下腔內高密度影；發病至入院時間≤24 h；Hunt-Hess分級[7]Ⅰ～Ⅳ級；本研究經本院倫理委員會批準，患者知情同意。排除標準：繼發性或創傷性SAH；合并嚴重心、肝、腎等疾?。缓喜盒阅[瘤；合并其他顱內疾??；SAH二次出血；Hunt-Hess分級0級或Ⅴ級；對本研究用藥有禁忌證。

1.2 治療方法

兩組入院后，均給予常規對癥治療，包括降顱內壓、預防腦水腫、抗生素抗感染、吸氧、營養支持、預防應激性潰瘍、臥床休息等。對照組同時給予尼莫地平注射液(山東新華制藥股份有限公司，國藥準字H10950302)，體質量≤70 kg或血壓不穩定者治療前2 h以7.5 μg/(kg·h)給藥，2 h后按15 μg/(kg·h)給藥；體質量>70 kg者治療前2 h以15 μg/(kg·h)給藥，2 h后按30 μg/(kg·h)給藥，靜脈微泵泵注治療，依據患者情況調整用藥劑量，治療2周。紅景天組在對照組基礎上，給予大株紅景天注射液(通化玉圣藥業股份有限公司，國藥準字Z20060362)，劑量10 mL溶于250 mL 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，1次/天，治療2周。

1.3 腦實質循環的觀察

治療前、后分別行腦血管數字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)檢查，感興趣區域設定于頸內動脈海綿竇段，記錄腦循環時間(cerebral blood flow circulation time,CCT)、末端周圍循環時間(peri-cerebral blood flow circulation time,peri-CCT)以及大腦中動脈M1、A1和M4段血管直徑，比較兩組治療前后變化。

1.4 腦血管痙攣的觀察

于治療期間，采用經顱多普勒持續監測腦血管血流速度，痙攣指數=顱內段大腦中動脈血流速度/顱外段頸內動脈血流速度，若大腦中動脈血流速度峰值>200 cm/s和(或)大腦動脈平均血流速度>120 cm/s、痙攣指數>3則為腦血管痙攣，其中伴有神經損害性臨床癥狀者為癥狀性腦血管痙攣，不伴則為無癥狀性腦血管痙攣。

1.5 凝血指標、血管內皮活性、氧化應激和炎癥因子的測定

于治療前后，分別抽取患者清晨空腹靜脈外周血，采用發色底物法檢測抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ,AT-Ⅲ)；采用酶聯免疫吸附法檢測纖溶酶原活化素抑制劑(plasminogenactivatorinhibitortype1,PAI-1)、組織型纖溶酶原活化劑(tissueplasminogen activator,t-PA)、一氧化氮(nitricoxide,NO)、超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)和白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平；采用放射免疫法檢測血栓素(thromboxaneA2,TXA2)和內皮素(endothelin,ET)水平；采用硫代巴比妥酸法檢測丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平。

1.6 統計學分析

2 結 果

2.1 兩組腦實質循環和腦血管痙攣情況的比較

與治療前比較，治療后兩組CCT和peri-CCT均下降，大腦中動脈血管直徑M1段、A1段和M4段均上升(P<0.05)；且紅景天組較對照組更為顯著(P<0.05；表1)。治療期間，紅景天組癥狀性和無癥狀性腦血管痙攣發生率均顯著低于對照組(P<0.05；表1)。

表1 兩組治療前后腦實質循環和腦血管痙攣情況的比較(n=90)

2.2 兩組凝血指標的比較

與治療前比較，治療后兩組AT-Ⅲ上升，PAI-1、t-PA和TXA2水平下降(P<0.05)，且紅景天組較對照組更為顯著(P<0.05；表2)。

2.3 兩組血管內皮活性、氧化應激和炎癥因子水平的比較

與治療前比較，治療后兩組NO、SOD水平上升，ET、MDA、TNF-α和IL-6水平下降(P<0.05)，且紅景天組較對照組更為顯著(P<0.05；表3)。

表2 兩組治療前后凝血指標的比較(n=90)

表3 兩組治療前后血管內皮活性、氧化應激和炎癥因子水平的比較(n=90)

3 討 論

CVS是SAH高危并發癥中較為常見的一種，患者發生CVS后，可發生嚴重局部腦缺血和遲發性腦損害，嚴重者可引起腦卒中，CVS發生由一系列機制引發，包括脂質過氧化反應、炎癥應激、氧合血紅蛋白始動作用、高凝狀態等，可造成患者腦血管收縮，引起腦部缺氧、缺血，誘發CVS[8]。CCT和peri-CCT是評估腦微循環變化的重要指標，患者發生SAH后，血腦屏障被破壞，引起周圍星形膠質細胞腫脹以及腦水腫，造成大腦中動脈血管收縮，引起腦血流量降低、CCT、peri-CCT延長和大腦中動脈血管直徑下降[9]。本文中，治療前患者CCT、peri-CCT升高，說明患者存在腦微循環障礙，而經治療后，上述指標均顯著降低，且大腦中動脈血管各段均上升，說明患者腦微循環狀態得到明顯改善。分析可知，尼莫地平屬于鈣離子拮抗劑，其主要通過阻斷Ca2+，避免因其過多運載而引起的腦血管平滑肌收縮反應，同時莫尼地平還可有效抑制血小板凝集，減少腦缺血后腦梗死面積，改善患者神經癥狀[10]。紅景天屬于景天科草本中藥，其有效成分紅景天苷在抗衰老、抗氧化、擴張心腦血管、減輕心臟負荷、降低腦水腫、保護腦組織等方面具有較佳療效[4]。此外，動物實驗報道顯示，紅景天苷可穿透血腦屏障，通過抑制補體成分改善腦微循環障礙[5]。故本研究中，紅景天組患者CCT、peri-CCT和大腦中動脈血管直徑改善幅度更加明顯。

NO屬于血管舒張性因子，可有效促進血管平滑肌舒張，ET為血管收縮因子，有研究報道，SAH患者發生遲發性CVS與釋放NO的神經元損傷有密切關系，NO釋放量降低，可引起鳥苷酸環化酶下降，使平滑肌對NO靈敏度下降，而ET水平上升，拮抗NO活性，誘發腦部血管痙攣[11]。本研究中，患者經治療后，NO水平顯著上升，ET水平顯著下降，說明患者血管平滑肌得到明顯舒張，而紅景天組改善幅度更加明顯，主要與紅景天的作用有關。

AT-Ⅲ、PAI-1、t-PA和TXA2均為凝血功能和血栓前狀態評估指標，AT-Ⅲ屬于強效抗凝因子，可拮抗凝血因子活性；PAI-1、t-PA均為促凝血因子，可反映患者凝血水平；TXA2為前列環素拮抗因子，可介導血栓形成[12]，本研究中，經紅景天治療后，紅景天組凝血指標改善幅度更為明顯，說明紅景天可通過改善血管纖溶狀態和抑制凝血反應降低CVS發生風險。

氧化應激和炎癥反應與SAH后CVS發生密切相關，氧化應激指標中，SOD可有效促進猝滅細胞內有害的游離單線態氧、羥基自由基、氧化自由基，保護細胞和組織免受逆境脅迫損害；MDA體現機體內氧自由基水平，MDA的大量產生會加劇細胞膜損傷，引起DNA、RNA以及蛋白質斷裂或變性，產生嚴重細胞毒作用[13]。SAH后CVS可激活血管周圍TNF-α和IL-6等炎癥因子釋放，加重血管痙攣反應，故改善機體氧化應激及炎癥反應有助于提高SAH后血管痙攣療效。本研究中，經紅景天治療后，SOD和MDA改善幅度明顯高于對照組，TNF-α和IL-6下降幅度大于對照組，說明紅景天可通過改善氧化應激水平、抑制炎癥反應改善腦缺氧、缺血所致的腦神經損傷。

綜上所述，紅景天可改善腦微循環，促進血管舒張，抑制血栓形成，降低氧化應激和炎癥反應，對SAH后腦血管痙攣有較好療效。