基于CiteSpace 對Web of Science 近十年類風濕性關節炎相關肺間質疾病文獻的可視化分析*

尹維賢，姜 泉，彭秋偉，付靜思，肖東葓，劉蔚翔

1 北京中醫藥大學臨床醫學院，北京 100029；2 中國中醫科學院廣安門醫院

類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵犯周圍小關節為主的多系統、炎癥性自身免疫性疾病，其主要臨床表現為游走性、對稱性關節腫痛。在我國，RA的患病率為0.32%～0.36%，具有較高的致畸率和致殘率[1］。RA除關節外還可累及皮膚、肺部、心臟、神經等多個系統，肺間質病變（interstitial lung disease，ILD）作為RA 肺部受累最常見的表現形式，較單純RA 患者的殘疾與死亡的概率更高。由于診斷標準與研究人群的不同，該病在RA中發生率為3.6%～60%，并在近十年有明顯增長[2-5］。類風濕性關節炎早期多無特征性臨床癥狀及體征，極易被患者自身或醫師忽略，錯過治療窗口期，而疾病進展至一定程度出現呼吸道及相關臨床表現時，肺間質纖維化（pulmonary interstitial fibrosis，PIF）往往已經形成且多不可逆，晚期加重致使肺泡壁出現不同程度纖維素性及炎性滲出，而引發難治性肺部感染，病情進展終末以呼吸衰竭告終，成為RA 患者直接或間接死亡的主要原因[6］。所以類風濕性關節炎相關肺間質疾病（RA-ILD）的研究是極為有意義的。目前尚缺乏對該領域的研究現狀及趨勢的系統論述。CiteSpace 軟件作為一款能夠識別趨勢和演示新動態的信息可視化工具[7］，著眼于分析學科中蘊含的潛在知識，通過可視化的手段來呈現科學知識圖譜的結構、規律和分布情況，得到此科研領域的研究現狀、熱點及趨勢，具有良好的可讀性、豐富性及穩定性，是醫學文獻信息分析的重要工具[8-9］。

本文通過CiteSpace軟件對近十年的RA-ILD相關研究進行分析梳理，以期為今后的科研人員提供可參考的選題內容和研究方向。

1 資料與方法

1.1 資料來源以Web of Science Core Collection（WOSCC）數據庫為數據來源進行檢索。

1.2 檢索策略對WOSCC數據庫進行檢索，擬定檢索公式：TS=（rheumatoid arthritis OR arthritis，rheumatoid OR RA）AND TS=（“interstitial lung disease*”OR lung disease，interstitial OR diffuse parenchymal lung diseases OR pneumonia，interstitial OR “interstitial pneu-moni*”OR“pneumoni*，interstitial”OR“fibros*，pulmonary”OR“pulmonary fibros*”OR“alveoliti*，fibrosing”OR“fibrosing alveoliti*”），通過語種（English）和文獻類型（all document types）限制檢索結果，索引：SCI-EXPANDED，時 間 跨 度：2010—2020 年，WOS 類 別：Rheumatology。

1.3 分析方法將檢索結果的全記錄與引用的參考文獻以純文本的格式導出，以“download_***.txt”的格式命名，新建一個project 文件夾，運用CiteSpace V 5.5.R2 進行年度發文情況、國家/機構分布情況、期刊分布情況、作者分布情況及關鍵詞進行分析與可視化，通過關鍵詞來推測RA-ILD 的研究現狀、熱點與研究趨勢。時間切片：2010—2020 年，以每1 年為1 個時間分區。根據不同的節點類型設置不同的參數；剪輯方式：pathfinder，pruning sliced networks，其他設置默認。

2 結果

2.1 文獻特征2010—2020 年SCI 收錄RA-ILD相關研究文獻共計535 篇，其中論著類文獻249篇，會議類文獻198 篇，綜述類文獻58 篇，讀者來信類文獻21篇，編者按類文獻9篇；被引頻次總計6793次，h-index計數42，每項平均引用次數12.7。

2.2 年度發文情況分析近十年來發表的文獻，發現2010—2012 年發表文章相對較少，提示在學術研究中，該領域處于起步狀態或未得到業內關注。2013—2018 年間發表文獻數量平穩中顯現增長趨勢，引文數量呈節段性增加趨勢。2019 年為近十年文章發表峰值，有77 篇，較2018 年發文量有顯著上升。綜合來看，2019 年發文數量最多，引文增長迅速，表明RA-ILD 研究領域有穩中求近、逐漸興盛的走勢，特別是近兩年相關研究有蓄積勃發的趨勢，其發展在業內較為成熟也受到關注。見圖1—2。

2.3 國家與機構分布中心性（centrality）用來發現和衡量文獻的重要性，中心性越高與其他節點關聯越密切，用紫色圈對該類文獻（或作者、期刊以及機構等）進行重點標注[10］。用Cite-Space 生成國家可視化圖譜（圖3），N=35，E=79（N表示網絡節點數量，E表示連線數量）；發文量排名前5 的國家為美國、日本、英國、西班牙、中國；中心性前5 的國家為西班牙、英國、法國、美國、荷蘭。機構合作圖譜（圖4），N=114，E=191，發文量排名前5 的機構為梅奧醫學中心、布萊根婦女醫院、伊麗莎白女王醫院、東京女子醫科大學、國立猶太健康中心；中心性前5 的機構為梅奧醫學中心、賓夕法尼亞大學、名古屋大學、曼徹斯特大學、巴塞羅那臨床醫院。從兩者的發文量和中心性推斷，高產國家為美國、日本、英國，其中美國在該領域具有主導優勢，其次為日本，西班牙、英國、法國，它們比較注重團體合作。圖譜的連線情況表現出美國、英國、西班牙、日本的各家機構合作密切，形成集團優勢（圖5）。綜合分析可知，梅奧醫學中心是研究該領域的權威機構，所涉及的研究方向包括RA-ILD 的發病機制探究，臨床特征、危險因素、死亡率等[5，11-13］，它率先在RA 間質性肺炎中發現瓜氨酸化，為之后發現高滴度抗環瓜氨酸肽抗體與RA-ILD 死亡率相關奠定了基礎[14］；并與其他國家機構開展了廣泛合作。中國發文量為35 篇，排名第5，說明我國在此領域有一定實力。然而排名前10 的機構中未見有我國的身影，從圖譜中可以看出我國雖然注重與其他國家及機構開展合作交流，但在該領域缺乏研究內容與方向上的創新性，集體優勢不突出，尚未形成實力與聲譽并重的科研機構。見表1—2，圖3—5。

表1 發文量和中心性排名前5的國家

表2 發文量和中心性排名前5的機構

2.4 作者分布和作者共被引可視化圖譜通過提供有影響力的研究小組和潛在合作者的信息，使不同的研究者相互之間建立的合作關系得到客觀呈現[10］。運用CiteSpace 得到N=256，E=678 的作者合作可視化圖譜（圖6）以及N=507，E=1921 作者共被引可視化圖譜（圖7）。頻次前5 的作者有CLIVE KELLY（KELLY C），RICARDO BLANCO（BLAN-CO R），ERIC L MATTESON（MATTESON EL），JULIE DAWSON（DAWSON J），ADAM YOUNG（YOUNG A）；其中KELLY C、MATTESON EL、BLANCO R 分別領導以自身為中心的穩定的合作團隊，在RA-ILD 研究領域比較活躍；KELLY C發文量最多并和DAWSON J、YOUNG A是合作伙伴，其研究主要側重于RA-ILD的藥物治療對患者生存的影響及內在關聯[15-16］。將共被引前5名的作者列于表3，可發現引文量最高的是BONGARTZ T，其在2010 年發表關于RA-ILD 流行病學的總結研究[5］，主要研究內容為RA相關肺病在人群中的發病率、臨床特征及生物制劑的治療應用[17］。中心性最高共被引作者是BOSELLO S，研究方向是自身免疫疾病中，體液免疫B 細胞活化與肺部受累的相關性[18］，為RA-ILD發生提供了機制研究的出發點。見表3，圖6—7。

表3 前5名共被引作者

2.5 期刊共被引進行期刊共被引分析得到N=163，E=195的可視化圖譜（圖8）。2010年至今SCI收錄有關風濕病學領域RA-ILD相關文獻共計535篇，共涉及30 種期刊，其中刊文量≥20 篇的期刊8種。刊文量排名前10的期刊見表4，包含期刊文獻398篇，占文獻總量的74.39%。按中心性和被引頻次將排名前5的期刊列于表5。由上述分析結果可推測期刊“Annals of The Rheumatic Diseases（Ann Rheum Dis）”“Rheumatology”在RA-ILD 及相關領域的影響力較大，并且該領域與皮膚、呼吸、免疫等學科關系存在交叉屬于多學科共病。見表4—5，圖8。

表4 載文量前10的期刊

表5 引文量及中心性前5的期刊

2.6 關鍵詞關鍵詞的出現和變化可體現該領域研究熱點與前沿的演變。將內容相似的關鍵詞如“rheumatoid arthriti”“rheumatoid arthritis”“rheumatoidarthriti”“risk factor”“riskfactor”“risk”等進行合并，去除不相關關鍵詞進行去除；用CiteSpace生成關鍵詞Time Line格式可視化圖譜（圖9）（N=174，E=809）。出現頻次和中心性排名前10 的關鍵詞列于表6，頻率高的關鍵詞有“rheumatoidarthriti”“interstitiallung disease”“risk factor”“mortality”；中心性高的關 鍵 詞 有“extra-articular manifestation”“systemic lupus erythematosus”“pneumonia”“therapy”。將以上關鍵詞分析結果與文獻相結合，我們發現研究熱點主要有以下幾個方面：1）生物標記物：目前發現與RA-ILD 相關的生物標記物有十余種，其中包括的相關基因有人類白細胞抗原-DRB1、黏蛋白5B、自噬基因 Beclin1，與其有關的細胞因子含有轉化生長因子β1、血管內皮生長因子等。由于該病的早期診斷與病情進展評估較為困難，近兩年RA-ILD 的相關評估與預測因素有關的丙二醛乙醛加合物、賴氨酰氧化酶樣蛋白2、涎液化糖鏈抗原6、肺表面活性蛋白D等[19］研究頗為熱門，涎液化糖鏈抗原6[20］、肺表面活性蛋白D[21］在RA-ILD 的預測、早期診斷、疾病活動度、預后及評估等方面臨床研究證實其發揮了一定作用。然而在疾病相關程度、特異性和敏感性上仍存在爭議，尚需要開展進一步的研究。2）危險因素與預測模型：RA-ILD死亡率遠高于單純RA的患者，其發病的危險因素丞需關注。生物標志物作為預測因子過于籠統單調，臨床尚缺乏能夠相對完整預測該病發生的診斷模型。目前有研究提出該病與特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）具有很多重疊的臨床特征[21-22］。常見報告一致的危險因素有年齡、男性、吸煙，抗環瓜氨酸肽抗體（抗CCP）或IgM-RF 陽性，在某些研究中，RA的疾病活動[5，23-26］是重要的方面。其中吸煙是唯一可預防的危險因素。基于此研究者對于該病的預測在近兩年成為熱點，目前發現存在進行性纖維化的RA-ILD 患者的死亡率更高，肺功能中一氧化碳彌散量（diffusion capacity carbon monoxide，DLco）與高滴度的IgM-RF 在多變量模型中可作為預測因子[22］，但臨床上更為普遍及準確的預測模型尚未建立。3）治療策略：由于尚無大型、高質量的病例對照研究，RA-ILD 的最佳治療方案難以確定。因幾乎所有用于RA 的藥物都具有肺毒性，使如何選擇治療藥物變得更加復雜。有學者建議患有活動性關節病和亞臨床非進行性ILD 的患者，應繼續使用改善病情的抗風濕藥（包括甲氨蝶呤和腫瘤壞死因子抑制劑）進行當前治療，以降低疾病活動性。對于開始使用新的上述藥物的患者，可以適當使用肌酸激酶抑制劑，白細胞介素6抑制劑或利妥昔單抗。對于進行性肺部疾病和輕度關節受累的患者，應考慮使用免疫抑制劑，例如環磷酰胺和霉酚酸酯[27］。而在進行性ILD和活動性關節炎的患者中，抗纖維化藥物和改善病情的抗風濕藥生物制劑的聯合治療可能代表了一個有趣的未來研究領域。中醫藥的應用與辨證論治或許能夠使復雜的問題得到緩解，但其作用機制與有價值的臨床研究尚需開展。

統計本領域關鍵詞的詞匯頻率，根據詞匯的增長率來確定哪些是研究前沿的熱點詞匯，是正在興起或突然涌現的理論趨勢和新主題[10］。對突發詞的檢測見圖10。此時將關鍵詞共現知識圖譜轉化為Time Zone格式（圖11），結合不同格式的關鍵詞圖譜，可以清楚地看出研究熱點的變化，關鍵詞密切集中于2013 年之前，該時期的關鍵詞主要有“etanercept”“manifestation”“adalimumab”“epidemiology”“infliximab”研究多集中在RA-ILD 的患病人群的臨床表現及改善病情的抗風濕藥生物制劑在治療中的應用方面。近兩年出現較多的關鍵詞有“predictor”“diagnosis”，表明近段時期研究者們主要從事RA-ILD 生物標志物或預測因子的研究，并注重該病的早期診斷以尋求治療的最新策略。見表6，圖9—11。

表6 排名前10的關鍵詞

3 小結

近兩年RA-ILD 是風濕病學領域的研究熱點，高產國家為美國、日本、英國，其中美國在該領域優勢明顯；最高產的機構為美國的梅奧醫學中心，可作為初步合作的機構；我國在該領域相關發展尚不成熟。該結果為國際項目開展和科研人才培養提供選擇范圍，對于國內外的人才交流與項目合作有一定促進作用。高產作者以KELLY C 教授較突出，在RA-ILD 各個方面特別是藥物治療與生存的內在關聯較多研究成果。他與DAWSON J、YOUNG A存在良好的合作關系，可以作為共同開展科研工作的作者和團隊，其研究主題與目前形勢關系密切，研究成果能夠更好地被國際領域認可并反饋于臨床。“Annals of The Rheumatic Diseases”“Rheumatology”期刊影響力較大。“Immunity”“J Am Acad Dermatol”與該領域關系密切，客觀顯示了期刊的主要類別及范圍。這對于收集研究內容，確定課題基礎，追蹤新動態和投稿選刊有一定幫助。推斷研究熱點集中在RA-ILD 早期診斷與治療方面，包括可以評估和預測該病生物標志物、對預后極為重要的危險因素及預測模型的發展建設以及該病治療策略尚待多學科合作開展研究，初步揭示該領域發展趨勢，為臨床選題及方案規劃的可持續性發展提供理論支持。

通過此次研究，特別是關鍵詞圖譜可以發現，早期RA-ILD 發展整體上較為集中，多數是隊列中該病臨床特征的發現性研究或多中心的隨機對照研究對于其發病機制的研究進展較為有限。近兩年在提倡早期診斷與治療RA，以延緩骨破壞，提高患者生存質量的形勢下，RA-ILD 的關注點逐漸也朝此轉變。然而，具有指南效力的專家建議尚未發布，治療方案仍以抗風濕藥聯合生物制劑為主，抗纖維化藥物的使用從文獻來看并不多見。中醫藥是祖國瑰寶，目前國內國外中醫藥治療該病的文獻多以醫家經驗為主，尚缺乏意義重大的中醫藥治療RA-ILD 的有關研究[28］。國內在該領域的研究總體上影響力較小，缺乏首創性內容；就作者圖譜可知，有穩定的合作團隊有利于科研成果的產出。故筆者建議：國內不同機構研究團隊需聯合加強合作，針對該領域全面開展相關研究；整合多維立體資源，利用循證醫學等方法，提高臨床療效觀察證據的可信度。與此同時，實驗研究作為可預測的發展趨勢，應當繼續深入開展并予以加強以指導臨床工作。

本文應用CiteSpace對Web of Science的大量數據進行文獻計量分析，能相對直觀地展示RA-ILD 的研究現狀，初步揭示可合作的作者和機構，提供選題參考內容和發展方向，結果具有重要的價值和意義。