左心室壓力-應變環對比觀察脂質體多柔比星與表柔比星對乳腺癌患者左心室功能的影響

張哲元，呂瓊芳，冉洪玲，胡 佳，曾 曦，袁新春*

(1.南昌大學第一附屬醫院超聲醫學科，江西 南昌 330006；2.宜豐縣人民醫院超聲室，江西 宜春 336300)

全球癌癥流行統計報告[1]顯示，乳腺癌已超越肺癌而成為女性發病率最高的惡性腫瘤。化學治療(簡稱化療)是乳腺癌治療過程中的重要一環，其中蒽環類藥物具有重要價值，但傳統蒽環類藥物的不良反應較為嚴重，限制了其臨床應用。脂質體多柔比星(pegylated liposomal doxorubicin， PLD)為蒽環類藥物的新劑型，不良反應發生率相對較低[2]，但其心臟毒性仍不容忽視。左心室壓力-應變環(left ventricular pressure strain loop， LV PSL)是可用于定量獲取左心室心肌做功參數的超聲新技術，能敏感地反映左心室功能變化[3-4]。本研究采用LV PSL對比觀察PLD及傳統蒽環藥物表柔比星(epirubicin， EPI)化療對乳腺癌患者左心室功能的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2020年5月—2021年4月78例于南昌大學第一附屬醫院首次接受化療的女性乳腺癌患者，年齡27～60歲，平均(44.6±7.3)歲。納入標準：①經病理學證實乳腺癌；②無心臟瓣膜病、冠狀動脈疾病、心肌疾病、心包疾病及心律失常等。排除標準：①胸腔透聲差，無法獲取清晰圖像；②未按照預期化療方案進行治療。根據化療方案對患者進行分組：PLD組40例，年齡33～60歲，平均(45.3±6.9)歲，共化療8個周期，每周期21天，前4個周期方案為鹽酸PLD(30 mg/m2體表面積)+環磷酰胺(500 mg/m2體表面積)，序貫紫杉醇(80 mg/m2體表面積)或紫杉醇(80 mg/m2體表面積)+赫賽汀(6 mg/kg體質量)；EPI組38例，年齡27～59歲，平均(43.9±7.9)歲，鹽酸EPI劑量為80 mg/m2體表面積，其余與A組相同。另招募30名性別、年齡相匹配的健康志愿者作為對照組，年齡25～59歲，平均(43.7±8.1)歲。本研究經醫院倫理委員會批準[編號：(2020)醫研倫理第(69)號]，受試者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用GE Vivid E9系列多普勒超聲成像儀，配備M5Sc相控陣探頭，探頭頻率1.5～5.0 MHz，幀頻50～80幀/秒。于患者化療前及化療第4周期結束時行超聲心動圖檢查，檢查前測量血壓；囑受試者左側臥，同步連接心電圖，記錄其心率。由1名具有5年以上工作經驗的超聲科醫師掃查心臟，存儲左心室長軸切面圖像，并通過頻譜多普勒獲取主動脈瓣瓣口、二尖瓣瓣口血流頻譜圖，依次存儲4～5個心動周期的心尖四腔、兩腔及三腔切面動態圖像。

1.3 圖像分析 將圖像導入Echo PAC工作站，由2名具有3年以上工作經驗的超聲科醫師測量左心房前后徑(left atrial diameter， LAD)、室間隔舒張末期厚度(interventricular septum thickness at end-diastolic， IVSD)、左心室收縮末期內徑(left ventricular end-systolic diameter， LVESD)及左心室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic diameter， LVEDD)；以雙平面Simpson法獲得左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume， LVEDV)及左心室射血分數(left ventricular ejection fraction， LVEF)。選擇二尖瓣及主動脈瓣頻譜圖像，獲得二尖瓣和主動脈瓣的啟閉時間；采用三點法依次于心尖四腔、兩腔及三腔切面描畫心內膜并加以手動調整，直至圖像追蹤滿意后獲得結果，完成分析3個切面后獲得LV PSL圖及整體縱向應變(global longitudinal strain， GLS)、整體做功指數(global work index， GWI)、整體做功效率(global work efficiency， GWE)、整體有用功(global constructive work， GCW)及整體無用功(global waste work， GWW)。每名醫師測量以上參數各3次，計算平均值。

1.4 統計學分析 采用SPSS 23.0統計分析軟件。以±s表示符合正態分布的計量資料，采用單因素方差分析比較3組間基本資料及超聲參數差異，兩兩比較采用LSD-t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料 PLD組、EPI組與對照組受試者年齡、心率、血壓及體表面積差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1。

2.2 常規超聲參數 PLD組、EPI組化療前及化療4個周期后LAD、IVSD、LVESD、LVEDD、LVEDV、LVEF與對照組比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表2。

2.3 應變及心肌做功參數 化療前，PLD組、EPI組與對照組應變及心肌做功參數差異均無統計學意義(P均>0.05)?；?個周期后，PLD組GWI、GWE及GCW均低于而GWW高于對照組(P均<0.05)，EPI組GLS、GWI、GWE及GCW均低于而GWW高于對照組(P均<0.05)；且PLD組GLS、GWI、GWE及GCW均高于EPI組(P均<0.05)。見表3及圖1。

3 討論

蒽環類藥物屬細胞毒性抗腫瘤藥物，抑制腫瘤效果顯著，對多數類型乳腺癌均為首選化療用藥。傳統蒽環類藥物在發揮藥效的同時伴有不良反應，心臟毒性被認為是最嚴重的不良反應之一，且隨著劑量累積，其所致心臟損傷往往不可逆轉[5-6]。PLD為新劑型蒽環類藥物，基于PLD的化療方案可獲得與傳統蒽環類藥物相似的療效，而不良反應發生率較低[7]。

既往關于PLD導致心臟毒性的研究[8]主要基于心電圖及LVEF變化。心電圖結果易受諸多因素干擾，且特異度不高，無法量化分析心臟功能改變。LVEF是臨床廣泛應用的評估左心功能的指標，但敏感度較低[2]。斑點追蹤成像(speckle tracking imaging， STI)是目前廣受關注的超聲心動圖技術，通過STI獲得的應變參數能夠很好地反映心肌收縮能力，但左心室后負荷導致低估心肌應變[9]，難以反映其最真實的功能狀態[10]。LV PSL是由二維STI衍生而來的超聲新技術，通過將應變參數與以袖帶法測得的肱動脈血壓相擬合，可獲得能夠更加準確反映左心室心臟功能的心肌做功參數，且該參數與心導管檢查結果高度相關[4,10]。

表1 乳腺癌患者與健康人基本資料比較

表2 乳腺癌患者化療前、化療4個周期后與健康人左心室常規二維參數比較

表3 乳腺癌患者化療前、化療4個周期后與健康人左心室應變及心肌做功參數比較

圖1 左心室LV PSL結果圖 A.PLD組患者，44歲，化療4個周期后； B.EPI組患者，43歲，化療4個周期后； C.對照組受試者，42歲

本研究EPI組經4個周期化療后GLS、GWI、GWE及GCW均低于對照組，而其GWW高于對照組，與既往研究[11]結果相符，提示在LVEF尚未發生明顯變化時，心肌做功參數已經能夠敏感地反映早期亞臨床心肌損傷；PLD組4個周期化療后GWI、GWE及GCW均低于、而GWW高于對照組，但其GLS卻與對照組無明顯差異，表明采用PLD化療同樣會損傷心臟功能，且心肌做功參數可在GLS尚未明顯變化時即已發生改變，可能因蒽環類藥物致心電圖Q-T間期離散度增加、影響心肌收縮同步性[12]，導致心肌應變能力尚處于正常狀態時，心肌做功能力已發生減退。比較化療后PLD組與EPI組參數，發現PLD組GLS、GWI、GWE及GCW均低于EPI組，而GWW未見明顯差異，可能與收縮期心肌伸長及等容舒張期心肌縮短的心肌占整體心肌比例較小有關[13]。以上結果表明，PLD對化療患者心臟的損傷程度低于EPI，主要原因在于脂質體的保護作用大大減低了藥物在血漿中的降解程度[14]，使PLD所需給藥濃度低于EPI；且脂質體的粒徑、高通透性及滯留效應利于藥物持續向腫瘤聚集，使藥物在腫瘤組織中的濃度高于正常組織[15]。

本研究的主要不足：①因后期化療方案差異較大，未分析化療8個周期后的參數；②LV PSL基于斑點追蹤成像，對圖像質量要求較高，部分患者已切除左乳或左乳內置靜脈輸液港，可能影響圖像質量。

綜上所述，PLD用于乳腺癌化療對患者心臟造成的損傷低于EPI；通過 LV PSL心肌做功參數可敏感地早期發現化療藥物所致亞臨床心臟損傷，為臨床選擇化療方案提供參考。