鹽酸羥考酮復合右美托咪定在子癇前期患者剖宮產術后鎮痛、鎮靜中的臨床觀察

陳安安

安慶市立醫院 安徽 安慶 246000

子癇前期是妊娠晚期常見的并發癥.是孕產婦四大死因之一。剖宮產終止妊娠是其重要治療手段之一。術后良好的鎮痛、鎮靜是防止患者發生子癇、心腦血管意外的關鍵[1]。但是，鎮痛、鎮靜藥物的復合使用，呼吸抑制風險大大增加,如何有效安全行術后鎮痛、鎮靜治療,是目前研究的重點和難點。目前術后鎮痛的方法主要包括靜脈鎮痛和硬膜外鎮痛兩種，盡管硬膜外鎮痛效果確切。但對于子癇患者來說，硬膜外血腫風險明顯增高，且導管不易管理，在臨床上的使用受到了很大限制。此外,子癇前期患者術后除了良好鎮痛,適度鎮靜也是必須的，椎管內麻醉不能發揮鎮靜作用，因此靜脈鎮痛日益成為剖宮產術后最常用的方式[2]。鹽酸羥考酮注射液對宮縮痛效果好，在剖宮產術后靜脈鎮痛應用有增多趨勢[3]；右美托咪定用于產后輔助鎮痛鎮靜是安全的[4]，兩者復合使用鎮痛效果好，又不易引起呼吸抑制,在胸科、普外科等術后鎮痛治療中有獨特的優勢[5]，但在產科,尤其是高危產科剖宮產術后鎮痛、鎮靜方面的臨床研究甚少,故本研究將不同劑量的鹽酸羥考酮和右美托咪定復合用于該類產婦，探討其在術后鎮痛、鎮靜中的有效性和安全性，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月至2018年11月我院婦產科ICU收治的子癇前期患者120例。納入標準:①符合婦產科學第8版子癇前期診斷標準，孕32-42周，單胎妊娠;年齡20-45歲，體質量指數（BMI）l8.5～30kg/m2。②術前血壓可控在120-160/80～100mmHg,心率60～120/min。③在腰硬聯合麻醉下行擇期剖宮產術，手術時間＜2小時，術中出血量＜1000ml。④麻醉取左側臥位，于L3-4間隙穿刺.鞘內注入0.5%布比卡因2.5ml,5分鐘后麻醉平面未達到T6者硬膜外注入2%利多卡因3ml,調整體位使麻醉平面不高于T6。胎兒取出后靜脈注射咪U坐安定2mg+舒芬太尼5曲。術畢測麻醉平面最高點不高于T6,不低于T10者納入研究。排除標準:右美托咪定和務考酮過敏者;嚴重竇性心動過緩、房室傳導阻滯者;慢性阻塞性呼吸道疾病、嚴重心臟疾病、術前脈搏氧飽和度＜92%；麻痹性腸梗阻、急腹疾者;服用單胺氧化酶抑制劑或停用后2周內者；中畫度肝、腎功能障礙者;麻醉中加用了其他鎮痛鎮靜藥物者等。本研究經我院倫理委員會審查和批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 分組和方法

所有符合納入標準的患者入ICU后監測心電圖（ECG）、血壓（BP）、心率（HR）、脈搏氧飽和度（SPO2）及呼吸（R），記錄基礎HR、平均血壓（MAP）和SP02O120例子癇前期患者采用密閉信封法隨機分為A、B、C3組，每組40例。準備120個信封以及寫有3組具體劑量配方字樣的紙條各40個，并將每張紙條隨機放入單個不透明信封,患者入ICU后隨機抽取1個信封，在紙條上記錄患者姓名、年齡、床位、登記號,按要求配置好后，將紙條放回信封，開始持續靜脈泵注鹽酸羥考酮（萌蒂制藥有限公司,10mg/ml）+右美托咪定（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,200ug/2ml）。A組采用低劑量鹽酸羥考酮每小時0.5mg+右美托咪定每小時0.3加kg持續泵注;B組采用中劑量鹽酸羥考酮每小時0.75mg+右美托咪定每小時0.3p^/kg持續泵注;C組采用高劑量鹽酸羥考酮每小時1mg+右美托咪定每小時0.3ug/kg持續泵注。鎮痛泵表面無配方明細標識，術后隨訪記錄及統計由不知曉分組情況的急性疼痛服務小組組員完成。記錄3組患者術畢入ICU時（T0）、入ICU后2小時（T1）、4小時（T2）、6小時（T3）、8小時（T4）、12小時（T5）、24小時(T6)、48小時(T7)靜息及按壓宮底時的數字評分法(NRS)評分、按壓宮底前后1分鐘MAP、HR及惡心、嘔吐、瘙癢、呼吸抑制等副反應;記錄頭暈、頭痛、子癇、腦出血、心力衰竭等并發癥IW況。

依據指南推薦[6]，NRS評分采用10分制,0分為無痛,10分為難以忍受；MAP=(SBP+2xDBP)/3；嚴重心動過緩為心率<50/min,持續5分鐘以上;鎮靜評分采用LOS評分(levelofsedation)(2～4分為鎮靜滿意;5～6分為鎮靜過深)；呼吸抑制為呼吸頻率≤10/min,或吸空氣時SP02低于90%。當出現心動過緩時靜脈給予阿托品0.25mg。血壓持續升高可予鹽酸烏拉地爾10～15mg靜脈滴注。當鎮痛評分高于4分時,給予舒芬太尼5ug靜脈推注補救。對于惡心、嘔吐給予止吐藥物對癥處理；發生呼吸抑制或深度鎮靜時給予產婦持續吸氧，或同時給予納洛酮拮抗直至呼吸頻率>15/min。

1.3 統計學方法

采用SPSS20.0統計軟件處理數據。符合正態分布的計量資料以均數士標準差（±s）描述，偏態分布的計量資料以中位數和四分位數間距描述。符合正態分布且方差齊性的數據的兩樣本比較采用方差分析,不符合上述條件數據的兩樣本差異比較采用Mann-WhitneyU檢驗,重復測量數據采用重復測量方差因素分析。計數資料比較采用X2檢驗或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

3組患者年齡、身高、體質量、椎管內開始注射局部麻醉藥至手術結束時間(T)組間比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見下表1。

表1 3組患者一般情況比較

2.2 臨床觀察指標

2.2.1 各組不同時點靜息及按壓宮底時NRS評分情況

3組患者T0時,NRS評分都為0分。B、C兩組患者靜息、按壓NRS評分在T2～T7各時點低于A組(P<0.05)。B、C兩組間靜息和按壓NRS評分各時點比較差異均無統計學意義(P>0.05)。組內比較,A組中靜息NRS評分在T2～T7高于T,(P<0.05)；在T2～T5按壓后NRS評分高于靜息評分(P<0.05)。B組和C組在各時點按壓前后NRS評分差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2.2 各組不同時點按壓宮底前后MAP變化

A組按壓前后T2～T5時點相比差異有統計學意義(P<0.05)；B、C兩組按壓前后各時點差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2.3 各組不同時點靜息及按壓宮底時HR變化

A組在T2～T5時點按壓前后相比，差異有統計學意義(P<0.05)；B、C兩組按壓前后各時點差異無統計學意義(P>0.05)。如下表2。

表2 各組不同時間點靜息及按壓宮底時HR變化

2.2.4 各組患者不同時點靜息時鎮靜滿意率

B、C兩組在T2-T7各時點患者鎮靜滿意率高于A組(P<0.05)。

2.2 53組不良反應和并發癥發生情況

A、B、C組惡心嘔吐分別為2例(5.0%)、1例(2.5%)、2例(5.0%),3組的頭暈頭痛分別為2例(5.0%)、1例(2.5%)、1例(2.5%),C組深度鎮靜1例(2.5%)、呼吸抑制2例(5.0%),A、B組均為0,3組比較差異均無統計學意義(P>0.05)；A組鎮痛補救10例(25.0%),B、C組均為0,3組比較差異有統計學意義(P<0.05)。3組均無嚴重心動過緩和皮膚瘙癢者出現;無子癇、心力衰竭、腦出血等并發癥發生。

3 討論

目前尚無統一的子癇前期患者剖宮產術后鎮痛、鎮靜方案。國內外產后鎮痛多以靜脈自控鎮痛方式為主，常用曲馬多、芬太尼等阿片類藥物，但對宮縮痛鎮痛效果欠佳，按壓宮底時易導致血流動力學劇烈變化。鎮靜助眠則常輔予地西泮口服,往往效果不佳。或者肌內注射鹽酸哌替喘和異丙嗪鎮痛、鎮靜，不僅作用時間短,效果有限,需增加注射次數，而且使用后有部分患者出現心血管興奮的不良反應。

鹽酸羥考酮是一種半合成的純阿片類u、K雙受體激動劑,起效迅速，主要作用部位是內臟平滑肌和中樞神經系統,具有較高的鎮痛效能.對產后切口痛，尤其是宮縮痛具有很好的鎮痛作用;無組胺釋放、心動過緩等影響,對副交感神經無抑制作用;其口服制劑早已在國內外廣泛用于產后及其他中重度疼痛的治療，其注射制，剤用于剖宮產術后靜脈鎮痛也有增多趨勢。右美托咪定是高選擇性的5腎上腺素能受體激動劑,具有類似生理睡眠的鎮靜作用,兼具鎮痛、抗焦慮,利于血流動力學的穩定,具有心腦腎等器官功能保護作用[7]。與常用鎮靜藥相比.在同等鎮痛條件下，遺忘鎮痛的有效率高，可喚醒性高，呼吸抑制大大降低，目前已較多用于產科麻醉的多個領域[8]。本研究通過探討不同劑量的鹽酸羥考酮與右美托咪定復合應用的臨床效果,進而總結出鎮痛以及鎮靜效果均滿意的合適劑量方案,以期更有利于子癇前期患者平穩渡過危險期。

鹽酸羥考酮雖有較高的安全性，但仍有劑量相關性呼吸抑制。文獻報道,鹽酸羥考酮和其他鎮痛鎮靜藥物合用時臨床推薦劑量多為1mg/h以內[9]。我們參照和右美托咪定復合使用的相關臨床研究[10-11]設計了低、中、高3個劑量，分別是0.5mg/h、0.75mg/h、Img/h來觀察患者的鎮痛效果和并發癥的發生率。考慮到大量輸注右美托咪定可產生中樞抗交感作用，會減少去甲腎上腺素釋放。出現嚴重心動過緩等不良反應[12],并且參照相關臨床研究[13],我們選擇每小時0.3Rg/kg的復合劑量。

本研究結果表明,3組患者術畢入ICU和入ICU后2小時靜息和按壓時的NRS評分無差異，考慮和椎管內麻醉作用未完全消退有關。低劑量鹽酸羥考酮組靜息NRS評分在入ICU后4小時最高，達5.2分左右,屬中度疼痛;靜息MAP最高為106mmHg左右，血壓控制尚可。但是在入ICU后4小時、6小時按壓子宮后NRS評分提示重度疼痛，且需要采取鎮痛補救藥物者多,說明對宮縮痛鎮痛效果差,按壓后心率、平均動脈壓波動明顯也提示了這一點。而中、高劑量鹽酸羥考酮組各時點NRS評分按壓前后無差異，兒乎都為輕度疼痛，并且均未使用補救性鎮痛藥物，具有較好的鎮痛效果，因此中、高劑量組按壓子宮前后心率、平均動脈壓都處于平穩狀態，維持了血流動力學的穩定。此外，中、高劑量鹽酸羥考酮組各時點靜息和按壓NRS評分并未隨著鹽酸羥考酮劑量的增加而降低，這和兩種藥物復合使用可能有封頂效應有關，也可能和兩組藥物劑量差別不大,鎮痛效果相當有關。

低劑量鹽酸羥考酮組鎮靜滿意者在術后4～12小時各時點所占比例低，主要是因為患者感到疼痛不適;中、高劑量鹽酸羥考酮組各時點均獲得了理想的鎮靜效果，患者休息好，滿意度高。但是高劑量組有2例患者發生了呼吸抑制，1例發生了深度鎮靜,提示鹽酸羥考酮和右美托咪定聯用時，有劑量相關性呼吸抑制。3組患者間惡心、嘔吐等并發癥無劑量相關性差異，并且發生率都不高,這可能和右美托咪定鎮靜,兼具防治惡心、嘔吐有關。3組患者都沒有出現皮膚瘙癢、嚴重的心動過緩、子癇、心腦血管意外、產后岀血。

較多研究表明,右美托咪定分子量大，血漿蛋白結合率高，向乳汁轉移的量非常少,經乳汁對新生兒的影響可忽略;能夠促進子宮收縮,用于剖宮產術后輔助鎮痛是安全的。鹽酸羥考酮清除率0.7-0.8IVmin,消除半衰期為2～3小時,因此乳汁分泌時，其血液濃度已很小,乳汁濃度則更小，故而安全性較高。入我院ICU的子癇前期患者，因病情較重，前3天是不適宜哺乳的。術后48小時停用鹽酸羥考酮和右美托咪定后,大部分患者疼痛不明顯，若NRS評分4分以上則按需口服曲馬多。第4天開始哺乳者，觀察母乳喂養的新生兒至出院，均沒有嗜睡、紫組、呼吸或吸吮困難、易激惹等中樞神經系統抑制現象發生。

綜上所述,0.75mg/h鹽酸羥考酮復合每小時0.3qg/kg右美托咪定持續靜脈泵注用于子癇前期患者剖宮產術后48小時內鎮痛鎮靜，能明顯降低靜息及按壓宮底時的疼痛.利于血流動力學穩定;患者休息好，無呼吸抑制、深鎮靜、子癇、心腦血管意外并發癥，有助于病情恢復。