經顱交流電刺激聯合抗抑郁藥對抑郁發作的療效及安全性

羅 炯 孫叢叢 潘偉剛 王 丹 史曉寧 王 茜 金文青 梁立榮 楊春林 馬 辛 任艷萍*

(1.首都醫科大學附屬北京安定醫院精神科 精神疾病診斷與治療北京市重點實驗室&國家精神心理疾病臨床醫學研究中心，北京 100088；2.首都醫科大學人腦保護高精尖創新中心，北京 100069；3.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院 北京市呼吸疾病研究所臨床流行病學研究室，北京 100020)

抑郁障礙是常見的重性精神障礙，北京市抑郁癥患病率為6.87%[1]，目前全球患者約3億多，它降低患者的生活質量，帶來沉重的社會負擔和經濟負擔[2-3]。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibition，SSRI)作為一線抗抑郁藥物在臨床中廣泛應用，然而有報道[4]顯示50%～60%的患者無法獲得足夠的治療效果，其中一些患者可能也會出現不良反應，且可能有依賴性和治療延遲，亟需新的治療方法。經顱交流電刺激(transcranial alternating current stimulation，tACS)是一種低強度的非侵入性經顱電刺激方法，通過影響大腦神經細胞的同步化和去同步化來調節大腦皮質的興奮性和自發腦電活動，從而影響大腦功能[5]。既往初步研究[6]顯示，單獨應用tACS對抑郁有一定治療效果且安全性高，對孕期抑郁發作也有一定的效果[7]。γ頻率的tACS可改善抑郁癥患者的情緒癥狀和認知功能[8]。但關于tACS聯合抗抑郁藥治療抑郁發作的治療效果及安全性相關報道較少。

本研究采用隨機雙盲對照研究，對tACS聯合抗抑郁藥治療抑郁發作的治療效果和安全性進行研究，為tACS治療抑郁發作的臨床資料提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2017年7月到2018年6月就診于首都醫科大學附屬北京安定醫院的抑郁發作患者62例，在組間基本特征匹配的原則下，分配到治療組(真刺激組)和對照組(偽刺激組)。入組標準：①年齡18～65歲，男女均可；②符合美國精神障礙診斷與統計手冊第5版抑郁發作診斷標準[9]；③漢密爾頓抑郁量表-17項(Hamilton Depression Scale-17 Item，HAMD-17)評分≥17分，且HAMD-17條目1(抑郁情緒)評分≥2分，條目3(自殺)<3分；④1個月內未接受未接受電休克治療、經顱磁刺激治療等物理治療；⑤入組后給予SSRI類藥物(舍曲林、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、帕羅西汀、氟伏沙明、氟西汀)治療，劑量由臨床醫生根據患者病情調整。排除標準：①妊娠或哺乳期婦女、近期計劃懷孕者；②體內植入電子刺激器者；③患有嚴重或不穩定的器質性疾病者和軀體疾病者；④物質濫用/依賴者；⑤有自殺傾向者；⑥腦電圖有棘慢波者。

本研究經首都醫科大學附屬北京安定醫院倫理委員會批準[倫理編號為：(2017)臨審第(14)號-201748FS-2]，受試者或其監護人簽署知情同意書。

1.2 分組方法

采用SAS軟件產生隨機序列，編制成隨機分配表，放入密封、不透光的信封中。根據入組受試對象的先后順序，遵照隨機分配表并結合組間基本特征匹配的原則，將患者按照1∶1的比例分別納入治療組和對照組。

1.3 tACS的干預方法

采用美國Nexalin公司生產的tACS治療儀治療。治療部位為3個，根據國際10-20腦電系統定位法，1個電極安放在前額葉(Fp1、Fpz、Fp2區域，電極片大小為4.45 cm×9.53 cm)，另2個電極分別放在左、右側乳突各1個(電極片大小為3.18 cm×3.81 cm)。治療參數為每日1次，每次40 min，共4周20次。治療組采用真刺激儀治療，對照組采用偽刺激儀治療。偽治療儀器不發出電流，故不會對大腦皮質產生刺激。偽刺激儀除了不發出電流外，外觀、按鈕、電極、質量等在患者感官上與真刺激儀完全相同。tACS治療操作由經過培訓合格的專職治療護士進行。臨床癥狀評估者及受試者對治療方式分組均不知曉。在治療期間，患者合并使用SSRI，出現睡眠問題可合用非苯二氮卓類催眠藥物改善睡眠，禁用其他類精神藥物。

1.4 觀察指標

(1)治療效果評估：采用HAMD-17和漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)評定臨床癥狀。評定時間為基線、治療4周末、隨訪8周末。療效評估指標為HAMD-17減分率，減分率=(基線評分-治療后評分)/基線評分×100%。

(2)安全性評估：采用副反應量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)及開放式記錄收集不良反應。記錄不良反應時同時收集與tACS治療的相關性、持續時間。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 治療組和對照組一般人口學資料和臨床特征比較

納入62例患者，其中治療組和對照組各31例。治療組中，3例患者自愿放棄未能完成治療，共28例完成治療；對照組中，2例患者自愿放棄未能完成治療，共29例完成治療。治療組和對照組社會人口學資料和臨床特征比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 治療組和對照組人口學資料和臨床特征比較

2.2 兩組治療前后HAMD-17和 HAMA評分比較

采用重復測量方差分析對治療組和對照組在基線、治療4周末、隨訪8周末時HAMD-17和HAMA的評分進行比較。結果顯示：兩組HAMD-17總分均隨治療及隨訪時間的延長逐漸降低(P時間<0.05)，治療組降低幅度大于對照組(P組間<0.05)，且隨觀察時間的延長治療的效應增大(P交互<0.05)。兩組HAMA總分均隨治療及隨訪時間的延長逐漸降低(P時間<0.05)，但兩組間差異無統計學意義(P組間>0.05)，詳見表2。

表2 治療組和對照組治療前后HAMD-17和 HAMA評分的重復測量方差分析

2.3 兩組治療前后HAMD-17減分率比較

治療組和對照組第4周末HAMD-17的減分率分別為74.29%±8.40%vs32.54%±13.30%，差異有統計學意義(P<0.001)；第8周末HAMD-17的減分率分別為81.00%±10.68%vs40.27%±12.92%，差異有統計學意義(P<0.001)，詳見表3。

表3 治療組和對照組治療前后HAMD-17減分率比較

2.4 不良反應

在治療期間無死亡發生，無神經系統并發癥和其他嚴重不良反應。生命體征無顯著變化。試驗組2例患者出現心慌，1例患者出現耳鳴，均為輕度，休息后次日緩解，繼續完成治療。

3 討論

本研究結果顯示，20次tACS合并抗抑郁藥物治療抑郁發作有增效作用，且無嚴重不良反應，僅有一過性心慌、耳鳴等輕微反應，安全性高。

既往研究[10]表明，抗抑郁藥物治療抑郁癥的有效率為56%左右。本研究顯示，抑郁癥患者經過連續4周20次的tACS干預，有效率可達到100%，且這種作用可持續到治療停止后4周，提示tACS作為治療抑郁發作的抗抑郁藥物輔助治療手段，對早期減輕抑郁程度效果明顯，且停止tACS治療后，干預組與對照組相比，對抑郁程度的改善作用持續存在，可到第8周末，這與既往另一小樣本的研究[6]結果一致。

目前關于tACS抗抑郁的機制研究報道較少。與經顱直流電刺激和經顱磁刺激等神經調控治療技術相似，治療部位及治療頻率等治療參數與治療效果及治療機制有關。在治療機制方面，推測tACS的抗抑郁作用與對神經遞質的改變有關。5-羥色胺是抑郁癥發生機制的重要神經遞質之一[11-12]，有研究[11-13]表明，頻率為77.5 Hz、治療部位為前額和乳突區域的tACS刺激可改變腦脊液、腦干、下丘腦和皮質中的β-內啡肽和神經遞質(包括血清素/5-羥色胺)濃度，具有鎮痛作用，故推測腦脊液中的5-羥色胺濃度以及其他神經遞質濃度的增高是tACS抗抑郁作用的基礎。

在安全性方面，tACS與抗抑郁劑合用發生3例心慌、耳鳴的不良反應，未發生其他不良反應。與經顱直流電刺激及經顱磁刺激治療相比，tACS并發的不良反應較少[14]，特別是涉及皮膚感覺系統體驗較少[15]，安全性更高，具有明顯優勢，是抑郁癥合并治療的新選擇。

本研究不足之處一是樣本量較小，二是隨訪時間較短。未來需要大規模、隨訪時間更長的研究來進一步驗證治療效果和安全性。此外，tACS抗抑郁的機制需要研究，在將來的研究中，建議結合生物化學、電生理、影像學等基礎研究技術探討tACS抗抑郁的機制。

綜上所述，本研究顯示，77.5 Hz 的tACS聯合抗抑郁藥物治療抑郁發作能增強療效，不良反應輕微且為一過性。考慮到抗抑郁藥物起效的滯后性以及藥物之間的相互作用，tACS可聯合抗抑郁藥物使用從而增加抗抑郁藥物療效，是抑郁癥治療方案的新選擇。該技術是一種有效的干預抑郁癥的非藥物治療手段，豐富了已有的物理治療方法。但鑒于本研究樣本量較小，將來仍需進一步大樣本研究來驗證。