美羅培南、頭孢曲松分別聯合甲硝唑在經皮肝穿刺治療細菌性肝膿腫中的應用效果比較

吳思 邱振宇

細菌性肝膿腫（pyogenic liver abscess，PLA）是一種肝臟感染性疾病，約占肝膿腫的80%。膽道、肝動脈、門靜脈途徑和臨近感染是PLA最常見的感染途徑[1]。對于PLA的治療目前共識為早期全身足量經驗性給予抗生素治療，在藥敏試驗結果出來后對抗生素進行相應調整，同時對于較大的肝膿腫亦推薦經皮穿刺引流術治療[2]。《熱病：桑福德抗微生物治療指南2016》中推薦的治療PLA的首選方案為頭孢曲松、頭孢西丁，或左氧氟沙星、環丙沙星聯合甲硝唑治療；備選方案美羅培南、亞胺培南、多尼培南聯合甲硝唑治療。從近年來的文獻[3-6]報道中發現，臨床多采用頭孢菌素聯合甲硝唑治療，但療效不佳，且藥敏分析結果顯示頭孢菌素的耐藥率呈上升趨勢。而美羅培南是一種β內酰胺類抗生素，容易穿透大多數革蘭陽性和陰性細菌的細胞壁，而到達其作用靶點青霉素結合蛋白。為此，本研究分別采用美羅培南聯合甲硝唑、頭孢曲松聯合甲硝唑經皮肝穿刺治療PLA，對療效和安全性進行評價，為臨床治療提供參考，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取錦州醫科大學附屬第一醫院2020年1-8月收治的PLA患者82例作為研究對象。納入標準：（1）經腹部超聲或CT等影像學檢查，結合臨床表現、實驗室檢查結果確診PLA；（2）膿腫未破裂，膿腫直徑≥5 cm。排除標準：（1）合并嚴重心血管疾病；（2）合并精神障礙性疾病；（3）伴有凝血功能障礙。采用隨機數字表法分為對照組（41例），觀察組（41例）。兩組性別、年齡、肝膿腫位置、基礎疾病、膿腫數目、肝膿腫直徑比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1，有可比性。本研究經院醫學倫理委員會批準，患者對研究知情同意，簽署知情同意書。

表1 兩組一般情況比較

1.2 方法

1.2.1 經皮肝穿刺方法 所有患者均經CT增強掃描確定肝膿腫位置、大小、數目及范圍，根據肝腫脹位置囑患者呈平臥位或側臥位，于超聲引導下確認穿刺點和穿刺的最佳路徑后，1%利多卡因局部浸潤麻醉，超聲引導下用18G經皮肝穿刺膽管造影（PTC）針沿穿刺路徑刺入肝膿腔，吸出膿液證實PTC針進入膿腔后，拔出內芯，退出針筒置入引流管并固定于體表皮膚上，盡量抽盡膿液，并將最先抽吸出的膿液送檢，進行病原學培養及藥敏試驗。引流液清亮，<10 ml/d，患者癥狀、體征消失或好轉，體溫正常，超聲檢查肝膿腫直徑<2 cm或肝膿腫消失，可拔除引流管。

1.2.2 對照組 置入引流管后用0.9%氯化鈉注射液沖洗膿腔，引流導管外接引流袋。術后囑患者臥床休息，在病原菌培養和藥敏分析結果出來前予注射用頭孢曲松鈉[湖南科倫制藥有限公司；國藥準字H20065642；2.0 g（按C18H18N8O7S3計）]靜脈滴注，2 g/次，2次/d；甲硝唑氯化鈉注射液（湖南科倫制藥有限公司；國藥準字H43020444；250 ml∶甲硝唑1.25 g與氯化鈉2.0 g）靜脈滴注，7.5 mg/kg，1次/d。療程3～7 d。待藥敏結果出來后調整為敏感抗生素。

1.2.3 觀察組 置入引流管后用0.9%氯化鈉注射液沖洗膿腔，引流導管外接引流袋。術后囑患者臥床休息，在病原菌培養和藥敏分析結果出來前予注射用美羅培南[山東羅欣藥業股份有限公司；國藥準字H20163392；0.5 g（按C17H25N3O5S計）]靜脈滴注，0.5 g/次，1次/8 h；甲硝唑氯化鈉注射液靜脈滴注，7.5 mg/kg，1次/d。療程3～7 d。待藥敏結果出來后調整為敏感抗生素。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）治療前、治療5 d后抽取患者空腹靜脈血，采用速率散射比濁法檢測超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平；采用雙抗體夾心酶聯免疫法檢測白介素-8（IL-8）。（2）記錄兩組療效相關指標，包括體溫恢復正常時間、置引流管時間、住院時間和肝膿腔消失時間，計算平均數進行分組比較。（3）比較兩組穿刺部位感染等并發癥發生率及藥物相關不良反應發生率。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組IL-8、hs-CRP水平比較

治療前，兩組IL-8、hs-CRP水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療5 d后，兩組IL-8、hs-CRP水平均較治療前明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組治療5 d后的IL-8、hs-CRP水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組治療前后IL-8、hs-CRP水平比較（±s）

表2 兩組治療前后IL-8、hs-CRP水平比較（±s）

*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 IL-8（μg/L）hs-CRP（mg/L）治療前 治療5 d后 治療前 治療5 d后對照組（n=41） 7.86±1.24 5.08±0.92* 16.28±2.99 10.85±1.96*觀察組（n=41） 7.91±1.64 3.15±0.37* 16.47±3.05 6.40±1.27*t值 0.395 8.927 0.573 11.072 P值 0.692 <0.001 0.529 <0.001

2.2 兩組療效相關指標比較

觀察組體溫恢復正常時間早于對照組，置引流管時間和住院時間均短于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組肝膿腔消失時間比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

表3 兩組療效相關指標比較[d，（±s）]

表3 兩組療效相關指標比較[d，（±s）]

組別 體溫恢復正常時間 置引流管時間 肝膿腔消失時間 住院時間對照組（n=41） 4.08±0.76 7.69±1.15 11.83±2.64 14.83±3.05觀察組（n=41） 1.60±0.28 5.83±0.88 10.96±1.95 12.45±1.17 t值 9.282 4.673 1.376 8.117 P值 <0.001 0.029 0.073 <0.001

2.3 兩組并發癥及藥物不良反應比較

對照組3例穿刺部位感染，并發癥發生率為7.32%，觀察組1例穿刺部位感染，并發癥發生率為2.44%，兩組并發癥發生率比較，差異無統計學意義（χ2=1.428，P>0.05）。兩組均無藥物相關不良反應。

3 討論

目前對于經皮肝穿刺引流的適應證尚存在爭議，臨床也無統一的標準，但多數學者認為對于<3 cm的肝膿腫不適合行經皮肝穿刺引流術[7]。本研究入選的PLA患者肝膿腫直徑均為5 cm及以上的患者。經皮肝穿刺引流因定位精準、創傷小、術后恢復較快而成為臨床較大肝膿腫治療的主要方法，分為經皮肝穿刺抽膿和置管引流兩種，但抽膿后是否有必要置管持續引流仍存在爭議[8]。Yu等[9]比較了PLA經皮肝穿刺抽膿組和置管引流組的效果，結果顯示療效差異無統計學意義，而且兩組患者住院時間、病死率等差異均無統計學意義。但多數學者認為置管持續引流治療更徹底，效果更好。筆者認為置管持續引流可更徹底地清除感染源，更好地控制炎癥的進一步擴散，從而提高藥物的治療效果。所以本研究采用超聲引導下經皮肝穿刺置管引流術，所有患者手術均獲得成功。

致病菌的多重耐藥是目前臨床面臨的棘手難題。據國內對PLA患者病原菌培養結果顯示，肺炎克雷伯菌是PLA感染的主要病原菌，藥物敏感性分析結果顯示，肺炎克雷伯菌對大部分抗生素耐藥率較高，特別是對氨芐青霉素的耐藥率高達100%，對頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢曲松、磺胺甲唑、阿米卡星的耐藥率達10%～55%，其次的感染病原菌是大腸桿菌，對抗生素的耐藥率達42.9%，其中對氨芐青霉素、環丙沙星的耐藥率超過60%，對頭孢呋辛、頭孢唑林等的耐藥率也達30%以上[10-11]。出現這種多重耐藥的原因主要與肺炎克雷伯菌和大腸桿菌相關的原發病有關，前者主要定植于消化道中，后者則與膽道相關疾病有密切的關系。患有消化道和膽道疾病的患者多數在癥狀出現時自行購買抗生素治療，療程和劑量均不規范，導致肺炎克雷伯菌和大腸桿菌的耐藥率升高。有文獻報道，從PLA患者體內分離培養出的肺炎克雷伯菌株具有較強的毒性，易發生血行播散，特別是當患者合并糖尿病時易并發感染性休克。美羅培南是目前常用的抗生素之一，對多數革蘭陰性和革蘭陽性需氧菌及厭氧菌均有較好的效果，多數病原菌對美羅培南的耐藥率極低[12]。

甲硝唑對厭氧菌、阿米巴原蟲均有較強的殺滅作用，對其他革蘭陰性菌和革蘭陽性菌也有一定的抑制作用[13]。美羅培南是常用的抗生素之一，對多數革蘭陽性和陰性需氧菌、厭氧菌均有顯著的效果[14-15]。觀察組經美羅培南聯合甲硝唑治療，能減少腔內膿液聚集，所以觀察組置引流管時間短于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。置管引流后全身應用美羅培南和甲硝唑靜脈滴注，由于肺炎克雷伯菌和大腸桿菌等對美羅培南的耐藥率低，因此觀察組炎癥反應程度明顯減輕，兩組治療前后，IL-8、hs-CRP水平比較顯示，治療5 d后兩組IL-8、hs-CRP水平均較治療前明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）。且觀察組治療5 d后，IL-8、hs-CRP水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。隨著觀察組炎癥反應緩解，膿腔縮小，觀察組體溫恢復正常時間明顯早于對照組，住院時間明顯短于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。

綜上所述，與頭孢曲松聯合甲硝唑相比，美羅培南聯合甲硝唑經皮肝穿刺治療可更進一步降低PLA患者的炎性反應，縮短置管時間和住院時間，提高療效，且不增加不良反應，建議推廣應用。