長期聯合應用拉米夫定和阿德福韋酯后轉換為替諾福韋治療乙型肝炎肝硬化患者的效果觀察

陳尚軍 張繼 謝虎生

乙型肝炎在我國具有較高發病率，是由乙型肝炎病毒引起的一種傳染病，嚴重者可發展為肝硬化，患者主要臨床表現為乏力、食欲驟減、貧血、水腫等，嚴重影響其生活質量[1]。臨床上一般采用持續抗病毒方式進行治療，如拉米夫定聯合阿德福韋酯等藥物，可延長患者生存期，在一定程度上起到提高其生存質量作用，但長期使用容易出現耐藥情況，且阿德福韋酯存在一定腎毒性，長期使用不利于患者預后[2-3]。替諾福韋作為鳥嘌呤核苷酸類似物，對乙型肝炎病毒復制具有強大的抑制作用，且其耐藥率低，目前被廣泛運用于治療乙肝疾病[4]。但對長期聯合應用拉米夫定和阿德福韋酯治療的乙型肝炎肝硬化患者臨床效果尚不十分明確。本研究將探究長期聯合應用拉米夫定和阿德福韋酯后轉換為替諾福韋治療乙型肝炎肝硬化患者的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月-2020年6月中國人民解放軍東部戰區海軍醫院收治的94例均已接受拉米夫定聯合阿德福韋酯治療5年以上乙型肝炎肝硬化患者。納入標準：（1）符合文獻[5]乙型肝炎肝硬化相關臨床診斷標準；（2）無精神相關疾病史。排除標準：（1）腎功能不全；（2）心臟相關疾?。唬?）對本研究使用藥物過敏。按照隨機數字表法分為對照組（n=47）和觀察組（n=47）。對照組男31例，女16例；年齡25～62歲，平均（38.51±11.09）歲；病程5～12年，平均（8.27±1.34）年。觀察組男30例，女17例；年齡24～65歲，平均（39.26±11.14）歲；病程5～13年，平均（8.43±1.28）年。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究已經醫院倫理委員會批準，患者均知情且同意本研究。

1.2 方法

對照組繼續口服拉米夫定（生產廠家：福建廣生堂藥業股份有限公司，國藥準字H20113025，規格：100 mg/片）1片/d+阿德福韋酯（生產廠家：正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20060666，規格：10 mg/片）1片/d進行治療。觀察組改用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（生產廠家：Patheon Inc.，國藥準字H20130589，300 mg/片）進行治療，1次/d，1片/次。兩組均持續治療12個月。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）比較兩組治療前后HBV DNA水平和肝功能Child-Pugh評分。采用實時熒光定量PCR儀（購自美國ABI）檢測患者血清HBV DNA水平。肝功能Child-Pugh總分5～15分，分值越低表明肝功能情況越好。（2）比較兩組治療前后腎功能指標，包括腎小球濾過率（eGFR）和血清肌酐（Cr）水平（采用購自庫貝爾的全自動生化分析儀進行測定）。（3）比較兩組治療前后免疫功能指標。采用購自貝克曼庫爾特的流式細胞儀檢測患者調節性T細胞（Treg）和輔助性T細胞17（Th17）百分比。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 17.0統計學軟件進行分析和處理，Child-Pugh評分等計量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗；不良反應發生率等計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血清HBV DNA和Child-Pugh評分比較

治療前，兩組HBV DNA和Child-Pugh評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組HBV DNA和Child-Pugh評分均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組治療前后血清HBV DNA和Child-Pugh評分比較（±s）

表1 兩組治療前后血清HBV DNA和Child-Pugh評分比較（±s）

*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 HBV DNA（lg IU/ml）Child-Pugh評分（分）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=47） 4.23±1.31 2.48±0.75*11.36±2.31 6.82±1.38*對照組（n=47） 4.14±1.35 3.02±0.87*11.20±2.45 7.96±1.79*t值 0.328 3.223 0.326 3.458 P值 0.744 0.002 0.745 0.001

2.2 兩組治療前后腎功能指標比較

治療前，兩組eGFR和Cr比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，對照組eGFR低于治療前，Cr高于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）；治療后，觀察組eGFR高于對照組，Cr低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組治療前后腎功能指標比較（±s）

表2 兩組治療前后腎功能指標比較（±s）

*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 eGFR[ml/（min·1.73 m2）]Cr（mg/dl）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=47） 100.69±12.57 103.81±11.62 0.83±0.08 0.80±0.09對照組（n=47） 100.26±12.49 94.32±13.86* 0.82±0.09 0.89±0.10*t值 0.166 3.597 0.569 4.586 P值 0.868 0.001 0.571 0.000

2.3 兩組治療前后免疫功能指標比較

治療前，兩組Treg和Th17水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，觀察組Treg、Th17均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組治療前后免疫功能指標比較[%，（±s）]

表3 兩組治療前后免疫功能指標比較[%，（±s）]

*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 Treg Th17治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=47） 2.26±0.38 3.38±0.71*2.42±0.35 2.07±0.41*對照組（n=47） 2.31±0.39 3.02±0.54*2.37±0.39 1.79±0.29*t值 0.630 2.767 0.654 3.822 P值 0.531 0.007 0.515 0.000

2.4 兩組治療期間不良反應發生情況比較

對照組出現頭痛1例、腹瀉1例、惡心1例，不良反應率為6.38%（3/47）；觀察組出現頭痛2例、疼痛1例、疲勞1例，不良反應發生率為8.51%（4/47）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.154，P>0.05）。

3 討論

乙型肝炎肝硬化多發展為門脈性肝硬化，高水平HBV DNA與肝硬化的發生發展密切相關[6-7]。因此，臨床上主要采取抗病毒藥物治療乙型肝炎肝硬化患者。拉米夫定和阿德福韋酯為臨床上常用抗病毒藥物，能有效緩解患者病情，拉米夫定和阿德福韋酯聯合使用是為了減緩拉米夫定耐藥性的發生，但該聯合用藥無法避免阿德福韋酯的副作用，阿德福韋酯長期服用可能會損傷腎功能[8]。因此，對于長期聯合應用拉米夫定和阿德福韋酯治療的乙型肝炎肝硬化患者，臨床上需尋找一種更好的治療方案。

有研究表明，替諾福韋對乙型肝炎病毒野生株有較強的抑制效果，且患者耐受性較高[9]。本研究將觀察組改用替諾福韋進行治療，結果發現：治療后，兩組HBV DNA和Child-Pugh評分均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）?？梢娞嬷Z福韋用于治療乙型肝炎肝硬化患者，能進一步抑制病毒復制、改善患者肝功能。主要得益于替諾福韋中的活性成分替諾福韋雙磷酸鹽能通過直接競爭性地結合天然脫氧核糖底物來抑制病毒聚合酶，進而達到抑制病毒復制的作用；且該藥能在一定程度上降低轉氨酶，起到保護肝臟的作用，能進一步穩定患者病情。此外，由于阿德福韋酯存在潛在腎毒性，對照組患者長期使用此藥物可能會對腎功能產生輕微損傷[11]。本研究結果中治療后觀察組的腎功能（eGFR、Cr）優于對照組，提示替諾福韋對腎功能也具有一定保護作用。進一步通過比較治療期間兩組不良反應發生情況，發現兩組差異無統計學意義（P>0.05），表明替諾福韋治療乙型肝炎肝硬化患者安全性良好。可能與該藥通過口服后立刻被吸收，降解成活性物質，被腎小管主動運輸及經腎小球過濾排泄，大約80%通過尿液排出，對腎功能損傷較少等有關。

Treg細胞能抑制其他細胞的免疫應答，起到維持機體免疫平衡及預防自身免疫病等的作用；Th17細胞能分泌產生IL-17A、腫瘤壞死因子-α等，過量Th17細胞會引發嚴重的自身免疫疾病。相關研究表明，乙型肝炎肝硬化會促使患者免疫功能出血紊亂的情況，具體表現外周血免疫細胞水平失衡，可能會減弱抗病毒臨床治療效果[12]。本研究結果中治療后，觀察組免疫功能指標（Treg、Th17）明顯優于對照組。表明替諾福韋治療乙型肝炎肝硬化患者可以進一步改善其免疫功能。主要是由于替諾福韋具有抗病毒強、耐藥性低等優點，能最大程度抑制乙肝肝炎病毒的復制，進而致使Treg細胞參數升高；替諾福韋對機體內的DNA聚合酶α、β線粒體DNA聚合酶γ具有弱抑制作用，進而導致觀察組的Th17細胞參數高于對照組；最終起到緩解肝組織的炎癥，改善機體免疫應答。

綜上所述，長期聯合應用拉米夫定和阿德福韋酯后轉換為替諾福韋治療乙型肝炎肝硬化患者，能顯著抑制病毒復制、改善患者肝功能和免疫功能，且對腎功能有保護作用，用藥安全性良好。