CA19-9聯合血常規及肝功能指標對胰腺癌的診斷價值評估*

羅熙子，楊 翔，府偉靈

陸軍軍醫大學第一附屬醫院檢驗科，重慶 400038

胰腺癌是一種惡性程度極高的消化系統腫瘤，起病隱匿且早期缺乏典型癥狀，早期診斷困難，80%的患者被診斷時已為晚期[1]。因此，尋找新的胰腺癌早期診斷標志物和篩查方法已成為目前的研究熱點。目前研究認為，糖類抗原19-9(CA19-9)是診斷胰腺癌最有價值的腫瘤標志物之一，盡管如此，其靈敏度和特異性不足限制了其在臨床的運用[2]。因此，將CA19-9與其他的檢驗指標聯合，有望提高胰腺癌的實驗室診斷效能。

腫瘤與炎癥的關系密不可分，炎癥因子在腫瘤微環境中發揮著促進腫瘤發展和轉移的重要作用。血常規是最常用于反映機體炎癥狀況的檢查項目之一，其中血小板與淋巴細胞比值(PLR)和中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)已被廣泛研究用于腫瘤的預后監測[3-5]。胰腺癌常因浸潤、占位引起膽道梗阻，可伴堿性磷酸酶(ALP)、轉氨酶、膽紅素的升高，雖然缺乏特異性，卻仍能夠在胰腺癌的診斷中提供一定的幫助。這些指標與胰腺癌病理分期及臨床分期間的關系還有待闡明，其對胰腺癌的診斷效能也缺乏系統的研究。因此，本研究擬對CA19-9、血常規指標及肝功能指標與胰腺癌病理分期和臨床分期進行研究，并篩選最合適的檢測指標組合，以提高胰腺癌的診斷效能。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2021年12月在本院就診并經病理學診斷確定的胰腺癌患者185例作為胰腺癌組，其中男115例、女70例，平均年齡(61.75±10.57)歲。選取同期入院并經影像學或病理學檢查確診的胰腺假性囊腫或胰腺漿液性囊腺瘤共91例作為胰腺良性占位病變組，其中男48例、女43例，平均年齡(59.56±12.66)歲。同時選取90例健康體檢者作為健康組，其中男45例、女45例，平均年齡(59.68±12.81)歲。3組研究對象間的性別構成和年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：(1)患者入院時健康體檢者體檢時進行了血常規檢測、肝功能檢測和CA19-9檢測；(2)胰腺癌患者均經病理學確診，胰腺良性占位病變均經影像學或病理學確診；(3)所有受試者基本資料(包括性別、年齡)須完整，胰腺癌患者臨床資料完整(完整的病歷、TNM分期、臨床分期等)。排除標準：(1)接受過任何形式治療的胰腺癌患者；(2)有嚴重的心、肝、肺、腎等重要臟器原發病；(3)近期有嚴重感染、外傷或手術史；(4)近期使用過免疫抑制藥物或糖皮質激素等。本研究經陸軍軍醫大學第一附屬醫院倫理委員會批準。

1.2儀器與試劑 血常規檢測使用五分類血球計數儀及其配套試劑(日本Sysmex XN-9000)，肝功能檢測使用生化分析儀及其配套試劑(美國Beckman Coulter AU5800)，CA19-9檢測使用全自動高通量免疫檢測系統及其配套試劑(中國TESMI F3999，美國Luminex 200)。

1.3方法 抽取所有受試者清晨空腹狀態下的靜脈血，全血標本用于檢測血小板、中性粒細胞和淋巴細胞的絕對值，血清標本用于檢測ALP、直接膽紅素(DBIL)、CA19-9，并根據檢測結果計算各組受試者的PLR、NLR。相關指標的參考范圍：血小板，(125～350)×109/L；中性粒細胞，(1.8～6.3)×109/L；淋巴細胞，(1.1～3.2)×109/L；CA19-9，0～37 U/mL；ALP，45～125 IU/L；DBIL，0～6 μmol/L。同時，結合患者的手術病理資料，對納入研究的185例胰腺癌患者進行TNM分期和臨床分期。

2 結 果

2.1胰腺癌組、胰腺良性占位病變組和健康組的CA19-9、血常規、肝功能指標的比較 3組間PLR、NLR、CA19-9、ALP、DBIL水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩兩比較發現，胰腺癌組的PLR、NLR、CA19-9、ALP、DBIL水平均高于健康組和胰腺良性占位病變組，差異均有統計學意義(P<0.05)；胰腺良性占位病變組PLR和ALP高于健康組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組CA19-9、血常規及肝功能指標比較[M(P25,P75)]

2.2胰腺癌患者血清CA19-9、血常規和肝功能指標的相關性分析 結果顯示，PLR、NLR、ALP、DBIL間兩兩呈正相關(P<0.01)，而CA19-9與NLR呈正相關(r=0.18，P<0.05)，CA19-9與其余指標無相關性(P>0.05)。見圖1。

圖1 胰腺癌患者PLR、NLR、CA19-9、ALP、DBIL的相關性分析散點圖

2.3胰腺癌患者TNM分期與CA19-9、血常規及肝功能指標的關系 對胰腺癌患者的原發腫瘤浸潤程度(T)與血清CA19-9、血常規及肝功能指標的關系進行分析，T1～T4期胰腺癌患者PLR、NLR、ALP、DBIL水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；T1～T4期胰腺癌患者CA19-9水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)；兩兩比較發現，T4期患者CA19-9較T1期及T2期患者CA19-9水平顯著升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同T分期的胰腺癌患者CA19-9、血常規及肝功能指標的比較[M(P25,P75)]

對胰腺癌患者區域淋巴結轉移(N)與血清CA19-9、血常規及肝功能指標的關系進行分析，N0～N2期胰腺癌患者PLR、ALP、DBIL水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；N0～N2期胰腺癌患者NLR和CA19-9水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)，兩兩比較發現，N2期患者的NLR較N0期患者顯著升高，N2期患者較N0及N1期患者CA19-9水平顯著升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同N分期胰腺癌患者CA19-9、血常規及肝功能指標的比較[M(P25,P75)]

對胰腺癌患者的遠處轉移(M)與血清CA19-9、血常規及肝功能指標進行分析，M0和M1期胰腺癌患者間的PLR和ALP差異無統計學意義(P>0.05)，而NLR、CA19-9和DBIL水平差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同M分期胰腺癌患者CA19-9、血常規及肝功能指標的比較[M(P25,P75)]

2.4胰腺癌臨床分期與CA19-9、血常規及肝功能指標的關系 對胰腺癌患者的臨床分期與各檢驗指標間關系進行分析，發現Ⅰ～Ⅳ期胰腺癌患者間的PLR、NLR、ALP差異無統計學意義(P>0.05)，而CA19-9和DBIL水平差異有統計學意義(P<0.05)；兩兩比較發現，Ⅳ期患者的血清CA19-9水平較Ⅰ期和Ⅱ期患者升高，Ⅲ期患者的血清CA19-9水平較Ⅱ期患者升高，Ⅳ期患者的DBIL水平較Ⅰ期患者降低，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表5。胰腺癌Ⅰ～Ⅳ期患者所有指標均高于健康組，其中胰腺癌Ⅰ～Ⅳ期患者的CA19-9、ALP、DBIL水平均高于胰腺良性占位病變組(P<0.05)，胰腺癌Ⅰ～Ⅲ期患者與胰腺良性占位病變組的PLR比較，差異無統計學意義(P>0.05)，而胰腺癌Ⅳ期患者的PLR顯著高于胰腺良性占位病變組(P<0.05)。胰腺癌Ⅰ～Ⅱ期患者與胰腺良性占位病變組的NLR比較，差異無統計學意義(P>0.05)，而胰腺癌Ⅲ～Ⅳ期患者NLR顯著高于胰腺良性占位病變組，且胰腺癌Ⅳ期患者NLR顯著高于Ⅰ期患者(P<0.05)。見圖2。

表5 胰腺癌的臨床分期與CA19-9、血常規及肝功能指標的關系[M(P25,P75)]

圖2 健康組、胰腺良性占位病變組及胰腺癌不同臨床分期患者的各指標比較

2.5CA19-9、血常規及肝功能指標對胰腺癌的診斷價值 各指標單獨或聯合預測胰腺癌的曲線下面積(AUC)、最佳截斷值、靈敏度、特異度見表6。各指標單獨檢測胰腺癌時，CA19-9 的AUC最大，為0.961；CA19-9+PLR+ALP+DBIL聯合檢測時，AUC最大(0.974)，且靈敏度最高(86.49%)。

表6 各指標單獨及聯合檢測對胰腺癌的診斷價值分析

3 討 論

胰腺癌起病隱匿，惡性程度高，如何提高早期診斷效率一直備受關注。CA19-9作為臨床一線廣泛使用的胰腺癌腫瘤標志物，靈敏度約80%[6]，實際應用時可能受感染、高膽紅素血癥以及非胰腺癌等疾病的假陽性干擾[2,7]，此外，Lewis血型陰性的胰腺癌患者由于不表達CA19-9而可能出現假陰性[8]。因此，部分研究將CA19-9與其他檢驗指標結合以提高篩查能力。例如，聯合檢測CA19-9、白細胞介素-10(IL-10)和殼多糖酶3樣蛋白1(CHI3L1)，可以提高胰腺癌的診斷效能[9]；CA19-9與黏糖蛋白5AC(MUC5AC)聯合檢測可以提高CA19-9鑒別胰腺癌與胰腺假性囊腫和胰腺漿液性囊腺瘤方面的診斷價值[10]；CA19-9與癌胚抗原相關細胞附著分子1(CEACAM-1)、巨噬細胞抑制因子-1(MIC-1)聯合檢測比單獨檢測CA19-9可以更有效地鑒別胰腺癌樣本與急性胰腺炎和健康對照樣本[11]。

研究表明，癌癥進展、周圍組織的持續炎癥和細胞外基質重塑是3個高度相互關聯的過程[12]，大多數腫瘤可被炎癥環境中富含免疫浸潤性細胞產生的各種因子識別，誘導宿主細胞分化并產生更有利于腫瘤細胞存活和轉移的基質，提示炎癥狀態是腫瘤進展的重要環節。目前，一些炎癥標志物如NLR、PLR被廣泛報道為各種惡性腫瘤患者預后的重要預測因子[13-16]。ALP是一種表達于幾乎所有組織和器官的同二聚體酶，以肝臟、膽管、腎臟和骨骼等最為豐富，有研究表明，血清ALP水平與胰腺癌不良預后相關[17]。血清膽紅素水平則與胰腺癌腫瘤位置密切相關，大部分胰腺癌癌腫位于胰頭，易合并膽道梗阻，常以無痛性進行性黃疸為首發癥狀就診，血清DBIL水平篩查有助于發現早期膽總管阻塞，從而提前介入其他的檢查檢驗方法以發現潛在的胰腺癌。本研究對NLR、PLR、CA19-9、ALP、DBIL和胰腺癌的關系進行了研究。

本研究通過對3組研究對象的血常規、肝功能和CA19-9檢測結果進行統計分析，發現胰腺癌組NLR、PLR、CA19-9、ALP和DBIL水平較胰腺良性占位病變組和健康組均顯著升高(P<0.05)。研究表明，炎癥在腫瘤的侵襲和轉移中起著關鍵作用，腫瘤細胞分泌髓系生長因子和促血小板生成因子，促進中性粒細胞和血小板的產生[18-19]，另一方面，通過分泌免疫細胞因子如IL-10和轉化生長因子-β而降低淋巴細胞功能[20]，從而導致腫瘤患者的PLR和NLR顯著升高。這些可能解釋了隨著區域淋巴結轉移、遠處轉移以及臨床分期增大時，胰腺癌患者的PLR和NLR也隨之增大，提示PLR或NLR可能與胰腺癌的臨床進展密切相關。胰腺癌組患者的肝功能相關指標ALP和DBIL水平較胰腺良性占位病變組和健康組均顯著升高(P<0.05)，提示胰腺癌患者的肝功能出現異常，而各臨床分期患者的ALP水平差異無統計學意義(P>0.05)。同時本研究顯示，M1期患者DBIL水平顯著低于M0期(P<0.05)，T分期、N分期及臨床分期各組DBIL水平差異無統計學意義(P>0.05)，可能原因為DBIL水平與疾病的進展無關，而與患者確診的時機有關。胰腺癌起病隱匿，大部分患者發現時已處于中晚期，部分患者的首發癥狀僅為無痛性進行性黃疸，而黃疸的程度與腫瘤的位置密切相關，當腫瘤侵犯膽道系統時會出現膽紅素水平異常，因此，對于原發腫瘤初始侵犯膽總管的患者，更容易因黃疸在早期就診而被診斷，而多數胰腺癌患者多因無特異性不適癥狀而延誤就診，因此表現為Ⅰ期的患者DBIL水平更高。本研究結果顯示，CA19-9作為經典的胰腺癌腫瘤標志物，其血清水平與胰腺癌的臨床進展密切相關，隨著TNM分期及臨床分期的增加，其水平顯著升高(P<0.05)。

相關性分析表明，NLR、PLR、ALP、DBIL水平兩兩之間均呈正相關(P<0.05)，NLR與CA19-9也呈正相關(P<0.05)，這提示可以將這些指標聯合運用以提高胰腺癌的檢測效能。ROC曲線分析結果顯示，單獨檢測CA19-9有較好的診斷價值(AUC=0.961)，而多指標聯合檢測時，CA19-9+PLR+ALP+DBIL聯合檢測的AUC最大，且靈敏度最高。

綜上所述，胰腺癌患者血常規、肝功能指標及CA19-9水平與TNM分期及臨床分期密切相關，為胰腺癌的診斷、治療效果評價及預后評估提供了參考。聯合檢測CA19-9、血常規及肝功能指標可以顯著提高胰腺癌的診斷效能。本研究存在以下不足：所用的全自動高通量免疫檢測系統檢測CA19-9的上限為800 U/mL，對于超過檢測上限的患者樣本，在本研究中均記為800 U/mL，因此不能精準地反映出部分患者CA19-9的真實水平；其次，本研究為單中心回顧性研究，納入病例數有限，在結果解釋上具有一定的局限性，還需要進行多中心、大樣本的臨床研究。