急性冠脈綜合征患者發生血小板減少的危險因素及其對臨床不良事件的影響

林小藝，戴增歡，蔡少娜，褚劍鋒，吳軻

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是一種常見的冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ㄒ韵潞喎Q冠心?。┘卑Y，在全球及國內的發病率、死亡率均居高不下，且呈逐年增加的趨勢，就全球而言每年有7 000萬人被診斷為ACS［1-2］。抗血小板藥物及PCI是治療ACS的兩大重要基石。調查發現，存在血小板減少者占冠心病患者總例數的1%～13%［3-4］。目前，患者存在血小板減少對PCI有效性及安全性是否存在影響尚有爭議。有研究顯示，合并血小板減少的患者較血小板計數正常的患者PCI后有更高的出血、缺血事件發生率，甚至有更高的死亡風險［4-5］；也有研究顯示，是否合并血小板減少對冠心病患者PCI后并發癥發生率及死亡率無明顯影響［3，6-7］。目前為止，很少有研究分析導致ACS患者發生血小板減少的原因，以及血小板減少對PCI安全性的影響。為此，本研究旨在分析ACS患者發生血小板減少的危險因素及其對臨床不良事件的影響，以期為此類患者的臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2019—2020年于中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇九醫院行PCI的ACS患者955例為研究對象。納入標準：年齡＞18歲；符合《急性冠脈綜合征急診快速診治指南（2019）》［1］中ACS的診斷標準，并根據《中國經皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》［2］行PCI；入院48 h內血常規、肝功能、腎功能檢查資料完整。排除標準：PCI前即出現心源性休克、彌散性血管內凝血、呼吸心搏驟停、惡性心律失常等嚴重并發癥者；存在血液系統、肝臟、腎臟等惡性腫瘤者；入院前3個月內接受過輸血治療者；妊娠期婦女。根據入院48 h內患者血小板計數將其分為血小板正常組（血小板計數≥100×109/L，861例）和血小板減少組（血小板計數＜100×109/L，94例）。本研究經中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇九醫院倫理委員會批準（2019KY-017）。

1.2 資料收集 （1）收集患者一般資料，包括年齡、性別、基礎疾病〔高血壓、糖尿病、心房顫動、高脂血癥、慢性腎臟病、慢性肝病、不穩定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死（non ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）、ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）〕、圍術期藥物（氯吡格雷、阿司匹林、替格瑞洛、華法林、替羅非班、依諾肝素）使用情況、血清指標（血小板計數、肌酐、總膽紅素）。（2）統計患者住院期間臨床不良事件發生情況，包括出血事件、輸血、腦血管意外、死亡。其中出血事件根據心肌梗死溶栓試驗進行判斷，即臨床可見出血，且存在血紅蛋白下降。

1.3 統計學方法 采用SPSS 21.0軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；ACS患者發生血小板減少的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組年齡和有高血壓、糖尿病、心房顫動、高脂血癥、不穩定型心絞痛、NSTEMI、STEMI者占比及圍術期阿司匹林、替格瑞洛、華法林、替羅非班、依諾肝素使用率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；血小板減少組男性、有慢性腎臟病者、有慢性肝病者占比和圍術期氯吡格雷使用率及肌酐、總膽紅素高于血小板正常組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 ACS患者發生血小板減少影響因素的多因素Logistic回歸分析 以性別（賦值：男=1，女=0）、慢性腎臟?。ㄙx值：有=1，無=0）、慢性肝?。ㄙx值：有=1，無=0）、圍術期氯吡格雷使用情況（賦值：使用=1，未使用=0）、肌酐（實測值）、總膽紅素（實測值）為自變量，ACS患者血小板減少發生情況為因變量（賦值：發生=1，未發生=0），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，慢性腎臟病、圍術期氯吡格雷使用情況、肌酐是ACS患者發生血小板減少的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 ACS患者發生血小板減少影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of basal thrombocytopenia in patients with ACS

2.3 兩組臨床不良事件發生率比較 血小板減少組出血事件發生率、輸血率高于血小板正常組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組腦血管意外、死亡發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組臨床不良事件發生率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of the incidence of clinical adverse events between the two groups

3 討論

ACS目前在我國及世界范圍內有較高的發病率及病死率，PCI及抗血小板、抗凝治療可有效降低患者病死率及心肌梗死復發率，從而改善患者預后［8］。臨床觀察發現，因服用抗血小板藥物而導致血小板減少在ACS患者中并不罕見，使得此類藥物在合并血小板減少的ACS患者中的應用受限［9-10］。而實際工作中，合并血小板減少在ACS患者中并不少見，本研究結果顯示，ACS患者中發生血小板減少者占9.8%（94/955）。關于此類患者發病的危險因素、用藥選擇及臨床預后目前缺少較高等級的循證醫學證據，使得此類患者的處置成為臨床上較為棘手的問題。

有研究顯示，尿毒癥毒素、體內慢性炎癥亢進、血管內皮活化異常等因素均會對慢性腎臟病患者的血小板數量及功能產生影響［11-13］。本研究結果顯示，合并慢性腎臟病是ACS患者發生血小板減少的獨立危險因素。對于接受透析的慢性腎臟病患者而言，體外循環、暴露于透析膜均可能導致血小板活化聚集、持續消耗，從而造成血小板減少。研究顯示，慢性腎臟病患者發生心肌梗死、卒中的風險較正常人明顯升高，而抗血小板藥物能有效降低此類患者心肌梗死、卒中發生率，但因患者凝血功能多存在異常，用藥后發生出血的風險也隨之升高，因此，合并慢性腎臟病的ACS患者用藥需嚴密監測血小板計數、凝血功能及出血癥狀［12］。

阿司匹林對血小板功能的抑制作用具有持續性且不可逆，故對于合并血小板減少的ACS患者進行抗血小板治療時多使用氯吡格雷等ADP受體拮抗劑。然而，氯吡格雷造成患者PCI后血小板減少的病例報道并不少見［14-15］。本研究結果顯示，血小板減少組圍術期氯吡格雷使用率高于血小板正常組，多因素Logistic回歸分析結果顯示圍術期使用氯吡格雷是ACS患者發生血小板減少的獨立危險因素，其具體機制尚不明確。有研究報道，氯吡格雷的代謝產物可激活針對von Willebrand因子的自身抗體，引起血小板聚集，進而導致微血栓形成，其病理過程與血栓性血小板減少性紫癜類似［16］。然而部分氯吡格雷誘發的血小板減少患者缺乏血栓性血小板減少性紫癜的典型臨床表現，包括血小板減少、微血管病性溶血性貧血、神經精神異常、腎功能異常和發熱［17］。國外也有個案報道顯示，氯吡格雷誘導的血小板減少為免疫相關性血小板減少，機體產生針對血小板的自身抗體從而引起血小板快速下降，停藥及使用糖皮質激素治療后血小板可恢復至參考范圍［18］。

肌酐主要由腎小球濾過并排出體外，是反映腎小球濾過率的重要指標，目前已經證實肌酐水平升高的PCI患者預后更差［19］。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，肌酐是ACS患者發生血小板減少的影響因素，盡管其具體機制仍有待進一步探索。

LIU等［3］研究發現，合并血小板減少的患者PCI后出現出血等并發癥的概率較高。本研究結果顯示，血小板減少組出血事件發生率、輸血率高于血小板正常組，提示血小板減少組患者的預后可能更差。血小板減少引起的出血以皮膚紫癜、瘀斑、鼻衄、穿刺點出血等為主要表現，血小板極度減低者可出現重要臟器大出血，導致死亡，但其發生率極低，一般情況下及時輸注血小板及紅細胞、排除引發血小板減少的誘因即可有效緩解臨床癥狀。本研究結果還顯示，兩組腦血管意外、死亡發生率比較差異無統計學意義，提示血小板減少對患者腦血管意外、生存情況可能無影響，這可能與圍術期針對有輸血指征的患者進行成分輸血、盡量選擇橈動脈作為手術入路、避免合用非甾體類抗炎藥等預防措施有關［9］。

綜上所述，合并慢性腎臟病、圍術期使用氯吡格雷、肌酐升高是ACS患者發生血小板減少的獨立危險因素；且合并血小板減少的ACS患者住院期間出血事件發生風險、輸血風險更高。今后臨床工作中，對合并血小板減少的ACS患者進行抗血小板治療時應謹慎選擇用藥，同時注意監測血小板水平變化，及時給予對癥治療。但本研究尚存在一定局限性：首先，本研究為回顧性研究，無法評估合并慢性腎臟病、圍術期使用氯吡格雷及肌酐升高對患者發生血小板減少之間的因果關系。其次，未研究患者病程長短、既往用藥時間、既往治療藥物等對研究結果的影響。最后，受限于研究時間和研究設計，本研究并未分析血小板減少是否對患者長期預后產生影響。

作者貢獻：林小藝、戴增歡、蔡少娜、褚劍鋒進行文章的構思與設計，文章可行性分析，文獻/資料收集、整理，統計學處理；林小藝撰寫論文；林小藝、戴增歡進行論文的修訂；吳軻負責文章的質量控制及校審，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。