基于“濁毒”理論探討大動脈粥樣硬化型腦梗死病機及其中醫藥治療進展

馬明明，高小童，張鑫杰，楊麗靜

大動脈粥樣硬化型腦梗死（large artery atherosclerosis，LAA）是最常見的腦梗死亞型之一，屬于中醫“中風”“眩暈”范疇。數據顯示，在大多數亞洲國家，特別是東亞國家，大動脈粥樣硬化尤其是顱內動脈粥樣硬化（intracranial athero sclerotic，ICAS）是腦梗死的主要病因［1］。在我國，腦梗死各亞型中LAA最常見，約占所有亞型的44.6%，在短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）中占比超過50%［2］。LAA病機復雜，具體發病機制尚不明確，病情易進展，復發風險較高。加強對LAA中醫病因病機的探討可以為中西醫治療提供更多思路。目前對于該病的治療，現代醫學主要以穩定斑塊及改善血流灌注等為主，急性期治療包括溶栓、血管內治療、抗血小板聚集、降脂、穩定斑塊等，恢復期治療以抗血小板聚集、穩定斑塊及控制危險因素為主［3］。中醫治療動脈粥樣硬化性“中風”“眩暈”各家方案不盡相同，總體以活血化瘀為主［4］。筆者認為，除瘀血外還應考慮“濁毒”致病，故本文基于“濁毒”理論探討LAA病機并回顧相關中醫藥治療進展，以期為LAA的治療提供中醫辨治思路。

1 LAA的發病機制

1.1 現代醫學對LAA的認識 LAA的病理基礎為動脈粥樣硬化，而動脈粥樣硬化的形成過程比較復雜，脂質浸潤、血小板活化、血栓形成、內膜損傷、炎性反應、氧化應激、血管平滑肌細胞激活等在其發生發展過程中發揮重要作用［5］。高血壓、糖尿病、吸煙、脂代謝異常及高同型半胱氨酸等在其形成過程中扮演重要角色，此外，血流動力學因素、動脈幾何形態、基因因素等加速了動脈粥樣硬化的形成［6］。生理學研究提示，腦組織維持正常神經元功能主要依靠血液持續輸送氧和葡萄糖，而動脈粥樣硬化主要引起血管栓塞事件與血管閉塞事件，其是否引起神經功能缺損癥狀與缺血腦組織的缺血程度及側支循環有關，也與缺血持續時間和缺血腦組織對缺血的耐受性有關［7］。LAA的具體發病機制目前尚未完全明確，認可度較高的主要有以下幾種：（1）顱腦低灌注：顱內外動脈狹窄導致同側供血區灌注不足，嚴重時可導致腦組織缺血、缺氧；（2）動脈-動脈栓塞：斑塊表面纖維帽破裂使壞死物質和脂質形成膽固醇栓子，或黏附、聚集于血小板形成血栓，栓子或血栓自破裂口進入血液而發生栓塞；（3）穿支動脈受累：斑塊或斑塊破裂后形成的原位血栓累及穿支動脈開口，導致穿支動脈的單發梗死；（4）混合機制（存在以上發病機制中的2種及以上）［8-9］。FENG等［10］從兩個中心153例動脈粥樣硬化性急性腦卒中患者（前循環動脈狹窄率＞50%）的研究中得出，最常見的腦卒中機制是孤立性低灌注（35.3%）及動脈-動脈栓塞與低灌注混合機制（37.3%）。而杜真真等［11］在176例LAA患者中發現，因載體動脈粥樣硬化斑塊阻塞穿支動脈發病者達76例（占43.2%），明顯多于因動脈-動脈栓塞（8.5%）、低灌注（26.7%）、混合機制（21.6%）發病者。以上研究表明，LAA的病理基礎及發病機制復雜多樣，但主要發病原因為穿支動脈閉塞及低灌注。

1.2 “濁毒”理論與LAA病機

1.2.1 “濁毒”理論概述 “濁”與“毒”最早記載于《黃帝內經》。《素問·陰陽應像大論》關于“濁”有云：“清陽出上竅，濁陰出下竅；清陽發腠理，濁陰走五臟；清陽實四肢，濁陰歸六腑”，可見《黃帝內經》記載之“濁”既指游走于五臟六腑之水谷精微，亦指汗、液、二便等排泄的穢濁之物。后世醫家也多從“生理”與“病理”方面對“濁”進行討論，漢·張仲景所著《金匱要略》指出“清邪居上，濁邪居下”，提出“濁為邪氣，濁與濕同”。元·朱震亨《丹溪心法》指出“胃中濁氣，下流為赤白濁”。清·葉天士《溫熱論》記載“濕與溫合，蒸郁而蒙蔽于上，清竅為之雍塞，濁邪害清也”，指出濕邪合溫而為“濁”。近現代并無“濁”相關記載，《中醫基礎理論》［12］僅在論治濕邪時提出“濕性重濁”。

《黃帝內經》將“毒”分為病因之毒與藥物之毒。《素問·生氣通天論篇》記載“故風者，百病之始也……雖有大風苛毒，弗之能害，此因時之序也”，并提出“寒毒、熱毒、濕毒、燥毒、清毒”等概念；《素問·移精變氣論篇》所云“今世治病，毒藥治其內，針石治其外……”乃為藥物之毒的記載。中醫學認為，任何可以造成臟腑陰陽氣血失調的病邪因素皆為毒邪，毒邪的產生可分內因和外因，其中內因指脾虛濕盛、濕郁化熱、熱蘊成毒，外因為邪氣過剩、入里化熱、蘊而為毒。現代醫家普遍認為，毒為陽邪，具有頑劣惡猛、致病迅速、易敗傷氣血的特點［13］。

國醫大師李佃貴教授總結多年臨床經驗，并將先賢醫家“濁”“毒”思想與現代生活方式、環境因素等結合，對中醫病因病機進行理論創新，創立了“濁毒學說”［14］。機體因六淫、飲食、勞逸、情志所傷，三焦氣化不利，水失通調，加之臟腑虛損，以致水濕失于正常輸布和排泄，故聚而成水濕或凝而成濁，蘊結日久，化熱轉為“濁毒”之邪。“濁毒”既是可對人體臟腑經絡、氣血造成嚴重損傷的致病因素，也是機體陰陽失調、臟腑氣血逆亂導致的病理產物［15］。“濁毒”之邪易耗氣傷血、壅結脈絡，易阻礙氣機、膠滯難祛，易積成形、敗壞臟腑，其致病主要有以下特點：（1）阻滯氣機，損傷臟腑氣血；（2）致病具有彌散性；（3）致病纏綿難愈，治療難；（4）常夾痰夾瘀［16］。“濁毒”除可侵及肺、脾、腎等臟腑外，還可波及心腦血管系統、風濕免疫系統等，導致臟腑器官結構、功能異常。“濁毒”致病，治療當以“化濁解毒”為基本原則，臨床用藥需給“濁毒”之邪以出路，并注重截斷“濁毒”化生之源。

1.2.2 “濁毒”理論與動脈粥樣硬化 中醫并無關于動脈粥樣硬化病因及病癥的記載，根據致病特點及臨床表現將其歸為中醫“眩暈”“中風”“胸痹”“壞疽”等范疇，這也與“濁毒”所致病癥相似。中醫認為，動脈粥樣硬化的形成無外虛、實兩因，與“濁毒”一致，因氣血津液運行輸布異常所致［4］。虛證主要為氣虛、陰虛、陽虛。其中氣虛是目前虛證中引起動脈粥樣硬化的主因，與情志刺激、稟賦不足及年老體邁等有關，氣虛推動無力，血行不暢，久而成瘀，水液失于氣化，積成痰濁，濁瘀互結，滯留經脈，發為動脈粥樣硬化；如彭娟等［17］將元氣虧虛、絡脈瘀滯作為動脈粥樣硬化的基本病機。陰虛則氣血生化乏源，如陳果然等［18］認為，肝腎陰虛可影響津液生成、氣血疏布，而致血瘀痰濁，痹阻脈絡，最終導致動脈粥樣硬化的發生。心、脾、腎三臟陽虛可導致動脈粥樣硬化的發生發展，心陽虛則脈道失利，脾陽虛則運化無常，腎陽虛則氣血津液失于溫煦。姜迎歡等［19］認為，頸動脈粥樣硬化總的病機以陽虛為本，治療常在溫陽益氣基礎上加以活血化瘀、化痰利水、清熱化濁。實證與濁、毒、痰、瘀及復合因素相關，濁邪內蘊，郁久化熱，繼而蘊結為毒；氣機不暢、濁壅經絡，凝而為痰；痰濁阻滯脈絡，膠著脈管，結聚成塊，滯而成瘀。以濁為本，化生痰瘀毒，“濁毒”伏脈，膠結痰瘀，阻滯脈絡，聚而不散，是中醫認為動脈粥樣硬化形成的基本過程。“濁毒”與動脈粥樣硬化的致病特點也高度相似，“濁毒”之邪隨氣機升降、流行疏布全身，內侵臟腑，外達四肢肌腠，致病范圍廣泛，這與動脈粥樣硬化發生于全身血管，可引起心、腦、腎、四肢等功能障礙相似；動脈粥樣硬化的西醫治療包括藥物治療及血管內介入治療，但易復發，且難以根治，這也與“濁毒”致病纏綿難愈、病程長、治療難類同；“濁毒”黏滯，易阻滯氣機，影響氣血津液疏布，損傷臟腑，也類同于動脈粥樣硬化易使血管狹窄，影響血液循環及相應臟腑的血液供應；動脈粥樣硬化常因斑塊破裂、原位血栓形成等導致動脈遠端缺血，與“濁毒”易夾痰、夾瘀，影響血液運行等致病特點一致。

1.2.3 基于“濁毒”理論探討LAA病機 LAA屬中醫“眩暈”“中風”范疇，是“濁毒”留滯血脈、膠結痰瘀、侵犯腦絡引起。虛、實兩因導致臟腑功能紊亂，水谷精微代謝異常，氣血津液疏布障礙，“濁毒”內生。“濁毒”侵犯中焦，導致樞機不力升降失和，致清氣不升，濁陰不降，則可發為眩暈；“濁毒”可上蒙清竅，亦或妨礙氣血上行，腦竅失養，產生眩暈、頭痛；濁性黏膩，留滯血脈，久積成形，痹阻氣血流行，蘊化熱毒，泛淫玄府，礙神害腦，變生中風諸癥，出現舌歪語謇、偏身不利，甚則昏迷肢強；舌紅苔黃脈弦數是為“濁毒”內蘊臟腑之象。由此可見，內生“濁毒”為“本”，留滯血脈、膠結痰瘀、侵犯腦絡為“標”。結合LAA現代研究的發病機制，可將“濁毒”致眩暈、中風的病機概括如下：（1）臟腑虛損，“濁毒”痰瘀內蘊，隨氣血津液流行全身，復因元氣推動無力，留滯于頸動脈、大腦中動脈等易沉積部位，久積成形，阻礙氣血疏布，引起顱腦低灌注，導致腦組織缺血缺氧壞死，引發腦梗死，治當化濁解毒，益氣活血。（2）“濁毒”膠著脈管，積聚成形，聚而不散，痹阻脈絡，影響微動脈血液供應，導致穿支動脈閉塞，引起腦梗死；治宜化濁通絡，解毒散瘀。（3）“濁毒”夾痰夾瘀，痰瘀互結，積而成形，或為痰凝或為血瘀，隨氣流行于玄府，使脂質栓子或血栓阻塞小動脈，發生動脈-動脈栓塞，治以化痰活血、解毒散濁。所以“濁毒伏脈，膠結痰瘀”是LAA的主要病機。

2 基于“濁毒”理論探討中醫藥治療LAA

2.1 中藥治療LAA “濁毒”的治療有兩個基本原則［15］，一為化濁解毒以給邪出路：通腑泄濁解毒使邪從大便而出，代表藥物為大黃；滲濕利濁解毒使邪從小便而去，多用茯苓等；達表透濁解毒使邪從汗液而排，代表藥物為羌活。二為截斷“濁毒”的生成：健脾除濕解毒，多選用茯苓、白術等；芳香辟濁解毒，代表藥物為藿香；祛痰滌濁解毒，代表藥物為半夏；清熱化濁解毒，代表藥物為黃連；攻毒散濁解毒，代表藥物為全蝎。

大黃具有瀉下攻積、清熱解毒逐瘀、利濕退黃的功效，其有效成分包括鞣質類、蒽衍生物類、二苯乙烯類、類衍生物、苯丁酮類、萘衍生物類等。而蒽醌類中的大黃素和大黃酸能夠清除氧自由基，抑制膽固醇吸收和減少脂蛋白合成，并通過抑制LIGHT分子的單核細胞的轉移而發揮抗動脈粥樣硬化作用［20］。王飛等［21］發現，大黃中蒽醌衍生物可阻止腦梗死區緊密連接蛋白Occludin mRNA的降解，減輕血-腦脊液屏障損傷和腦水腫。中藥黃連的功效為清熱燥濕、瀉火解毒，目前已知的化學成分包括生物堿類、木脂素類、黃酮類、酸性成分等，其中生物堿類為其最主要的藥效成分。藥理研究表明，原小檗堿類生物堿黃連素具有降脂、抗氧化應激、改善內皮細胞功能等作用［22］。任曉娜等［23］研究顯示，黃連素能夠有效改善小鼠血脂，抑制動脈粥樣硬化斑塊形成，通過降低血CRP、IL-6水平發揮抗炎作用，從而起到治療動脈粥樣硬化的效果。茯苓、白術常作為藥對出現，取其健脾除濕化濁的功效，以防微杜漸，截斷“濁毒”的生成。半夏具有燥濕化痰、消痞散結、降逆止嘔的功效。盧海克等［24］研究發現，半夏可通過增加內皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）數量來抑制動脈粥樣硬化模型大鼠頸動脈的內膜增生，對減輕動脈粥樣硬化程度有積極作用，同時半夏也可降低動脈粥樣硬化模型大鼠的血脂、炎性指標水平。全蝎為蟲藥，藥性峻猛，可用于“濁毒”漸深治療，具有息風止痙、通絡止痛、解毒散結的功效，全蝎含蝎毒及甾體衍生物、生物堿等小分子成分，藥理研究顯示其有不同程度的抗血栓形成、抗凝、擴張血管、抗血小板聚集作用［25］。

根據LAA的病變特點，臨床用藥除化濁解毒外還應從益氣散瘀通絡方面考慮，辨證加入黃芪、丹參、桃仁、紅花、赤芍、川芎、地龍等［26］。黃芪的功效為補中益氣、固表利水、托毒生肌，主要化學成分包括多糖、皂苷類、黃酮類及氨基酸、微量元素、甾醇類物質等。藥理研究證實，黃芪在抗腫瘤、保護心腦血管、提高免疫功能、保護各臟器功能、調節血壓、抗氧化應激等方面發揮作用［27］。裴可等［28］研究發現，黃芪皂苷類的有效成分黃芪甲苷通過對炎性反應及周細胞功能的影響，可以改善動脈粥樣硬化程度。丹參具有活血祛瘀、調經止痛、清心除煩、涼血消癰的作用，在心腦血管疾病中使用廣泛，其主要活性成分有丹參酮類及酚酸類，具有抗凝調脂、抗炎、改善微循環等功效［29］。曹慧敏等［30］研究證實，丹參酮ⅡA可能通過調控PI3K/Akt/mTOR信號通路來促進自噬，對氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）誘導的EA.hy926細胞氧化應激損傷起到保護作用，進而防治動脈粥樣硬化。赤芍可涼血活血，兼具清熱解毒之功，現代研究表明其主要含有赤芍苷、黃酮類、有機酸、揮發油及糖類等多種化學成分，具有抗氧化、神經保護、抗血栓等作用［31］。謝兵兵等［32］研究發現，赤芍總苷可通過抑制腦組織Notch信號通路來治療大鼠局灶性腦梗死。紅花有活血通經、散瘀止痛的功效，常用于血瘀導致的各種疾病，大量研究顯示紅花主要含黃酮類、生物堿類、聚炔類等多種化學成分，其中紅花黃色素為紅花的主要活性成分［33］。楊蓉等［34］研究證實，羥基紅花黃色素A可通過激活Kv通道舒張大鼠冠狀動脈；劉淑玲等［35］研究表明，紅花黃色素可能通過調控內皮功能、炎性反應和氧化應激等達到抑制動脈粥樣硬化進展的效果。川芎為“血中氣藥”，可活血，兼有理氣并具祛風止痛之功，有效化學成分主要包括苯酞類化合物、川芎嗪以及阿魏酸等，藥理研究證實其具有明確的抗血小板聚集及抗動脈粥樣硬化進展的作用［36］。張麗媛等［37］研究表明，川芎嗪可通過ERK5/P70S6K/Rac1信號通路抑制血小板聚集、黏附、釋放，從而抑制血栓形成。地龍亦具有息風止痙、通絡止痛、解毒散結的功效，全蝎、地龍均常用于心腦血管疾病的防治。地龍的化學成分主要包括氨基酸類、核苷類、二肽類、有機酸類、無機元素、蛋白質類等化合物，其中地龍多肽可降低膽固醇及TG水平，地龍提取液可抗血小板聚集，并可減輕腦缺血再灌注損傷［38］。

綜上所述，大黃、黃連、茯苓、白術等中藥可化濁解毒給邪以出路并截斷“濁毒”生成，其部分有效成分亦可防治動脈粥樣硬化，從而治“本”；配伍黃芪、丹參、紅花、赤芍、川芎等藥以益氣活血化瘀，加以全蝎、地龍等蟲類藥可增加通絡走竄之功，此類藥物具有抗氧化、抗血小板聚集、改善腦梗死等作用，此為治“標”。臨床防治LAA，可選用化濁解毒、益氣活血通絡類中藥，以達到標本兼治的目的。

2.2 中藥復方治療LAA 基于“濁毒”理論，LAA的發生主要與臟腑虛損、濁毒伏脈、膠結痰瘀相關。臨床多標本兼治，治療注重益氣活血、化痰通絡的同時加入化濁解毒中藥進行干預。“正氣存內，邪不可干，邪氣所湊，其氣必虛”。張亞萌［39］認為，動脈粥樣硬化性腦梗死的病理基礎為虛、痰、瘀、毒，病機為氣虛血瘀、痰熱毒濁，且臨床研究顯示，調氣參夏消積合劑可明顯改善LAA急性期患者的臨床表現，調節血脂水平，改善凝血狀態，降低CRP、Hcy、血小板體積等。化濁通絡、解毒散瘀可考慮作為穿支動脈閉塞型LAA的治則之一。梁青俊等［40］觀察70例存在頸動脈斑塊的腦梗死患者發現，益氣活血解毒化濁法治療頸動脈斑塊的臨床效果明顯，能有效提升患者治療效果，改善患者TC、TG、LDL-C等血脂指標。痰濕為“濁毒”之漸，“濁毒”的治則之一即為截斷“濁毒”生化之源，故活血化瘀的同時亦應注重祛濕化痰泄濁。陳小敏等［41］采用半夏白術天麻湯聯合阿托伐他汀鈣片治療頸動脈粥樣硬化斑塊風痰阻絡證患者50例，觀察TC、TG、LDL-C等指標的變化，結果顯示，治療6個月時觀察組治療效果明顯優于對照組。濁邪蘊結日久，化為熱毒，因而清熱解毒中藥亦是LAA的治法之一。李宏林等［42］進行的一項Meta分析結果顯示，清熱解毒法聯合西藥治療能降低頸動脈內中膜厚度、TG水平、低密度脂蛋白水平及臨床風險事件發生率，縮小動脈粥樣硬化斑塊面積，提示較常規西藥治療安全有效。蘇文全等［43］研究發現，四妙勇安湯能有效降低頸動脈粥樣硬化瘀熱內郁證患者的血清hs-CRP水平，并可改善臨床癥狀，與合并他汀組相比治療效果無統計學差異。濁毒致病多夾血瘀，化瘀通絡亦是重要治法之一。潘曉蓉等［44］采用化瘀消斑湯治療頸動脈粥樣硬化性腦梗死，結果顯示，聯合阿托伐他汀鈣片更能降低患者hs-CRP、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質金屬蛋白酶9水平，從而減輕患者頸內動脈粥樣硬化程度。趙見文等［45-46］基于“濁毒”理論提出腦缺血再灌注損傷的病機為“濁凝清竅，癖損腦絡”，臨床研究得出化濁解毒活血通絡方可減輕濁瘀毒損型腦梗死患者的神經功能缺損程度，改善中醫證候，減輕炎性反應（降低IL-4、TNF-ɑ、hs-CRP水平）及降低復發率，并能降低神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）和S100蛋白表達水平。葉先智等［47］采用活血通絡解毒方聯合阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死患者，結果顯示，治療組單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）、可溶性細胞黏附分子1（soluble intercelluar adhesion mucosal 1，sICAM-1）、VEGF、D-二聚體（D-dimer，D-D）水平高于對照組，提示該方可減輕神經功能缺損，提高療效。以上研究表明，化濁解毒、益氣散瘀通絡是LAA的有效治法，臨床治療可以此為基礎，隨證加減。

3 小結及展望

LAA發病率近年來不斷上升，關于其病機與治療的中西醫研究也愈發深入，河北省中醫院田軍彪教授團隊基于“濁毒”理論對腦缺血后再灌注損傷及濁瘀毒損型腦梗死的治療進行了大量研究，證實了化濁解毒、活血通絡治法的有效性及安全性［48-51］。本文基于“濁毒學說”對LAA的病機進行探討，認為虛實兩因致“濁毒”內生、“濁毒”伏脈、膠結痰瘀是LAA的主要病機，提出“化濁解毒、益氣散瘀通絡”可作為LAA的中醫治療思路，通過總結近年來中藥單藥及中藥復方在LAA治療中的應用效果發現，“化濁解毒、益氣散瘀通絡”是LAA的有效治法。LAA目前尚缺乏特異性中西醫治療方案，筆者認為基于“濁毒”理論可為LAA提供更多的中醫治療思路，可為改善腦梗死患者臨床癥狀、預防疾病復發以及提高生活質量等提供更多選擇。但目前基于“濁毒”理論治療LAA缺乏較多臨床數據支持，仍需進一步臨床研究證實。

作者貢獻：馬明明進行文章的構思與設計及可行性分析、文獻/資料收集與整理，撰寫論文；馬明明、高小童、張鑫杰進行論文的修訂；楊麗靜負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。