鐵死亡與年齡相關性疾病關系的研究進展

段玉，公永太

近年隨著醫療技術的飛速發展和醫療保健的不斷完善，人類預期壽命逐年增長。據統計，2020年底我國65歲以上老年人口數量達1.9億，占總人口的17.3%；與18～44歲人群相比，60～69歲人群惡性腫瘤發生風險增加7倍，慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）發生風險增加6.2倍，腦卒中發生風險增加14倍［1］。年齡相關性疾?。╝ge-related diseases，ARDs）的特點是隨著時間推移，細胞持續丟失，組織和器官功能惡化甚至衰竭，從而增加患者對某些疾病的易感性［2］。ARDs患者若未采取相應的干預措施，則會進一步加快疾病進程，增加死亡率，造成嚴重的經濟和社會負擔。ARDs的病因和發病機制復雜且不清楚，目前仍缺乏有效的防治措施。近年研究表明，鐵死亡在ARDs的發生發展中扮演著重要角色［3］。本文總結了鐵死亡與ARDs的關系，以期能為其作為ARDs的潛在治療靶點提供參考。

1 鐵死亡

鐵死亡是一種由Erastin或ras選擇性致死小分子3（rasselective lethal small molecule 3，RSL3 ）誘導的鐵依賴性非凋亡程序性細胞死亡，這種獨特的細胞死亡方式是由鐵依賴的磷脂過氧化驅動，受多種細胞代謝途徑及與疾病相關的多種信號通路調控［4］。

1.1 鐵的轉運及儲存 血液循環中的鐵主要以Fe3+與轉鐵蛋白結合形式進行轉運，其通過細胞膜上的轉鐵蛋白受體1進入細胞后被還原為Fe2+，釋放到細胞質的鐵池中，過量的鐵與鐵蛋白重鏈1和鐵蛋白輕鏈1結合并儲存在鐵蛋白中［5］。當轉鐵蛋白過度轉運或細胞內鐵蛋白自噬降解后，細胞內的游離鐵含量增多，其通過Fenton反應促進活性氧（reactive oxygen species，ROS）產生，進而氧化細胞膜及細胞器膜上的不飽和脂肪酸，形成脂質過氧化物，破壞細胞結構和功能，最終導致細胞損傷或死亡。而鐵螯合劑可抵御過量鐵引起的鐵死亡［6］。

1.2 鐵死亡調控途徑 機體存在的一系列抗氧化系統是通過清除脂質過氧化物來抵抗鐵死亡的，其中最重要的是胱氨酸/半胱氨酸-還原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）-谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）軸。胱氨酸通過胱氨酸-谷氨酸逆向轉運系統進入細胞，還原為半胱氨酸，進一步生成GSH。胱氨酸-谷氨酸逆向轉運系統是由輕鏈亞基SLC7A11和重鏈亞基SLC3A2組成的二硫鍵異二聚體，能夠被Erastin抑制，減少胱氨酸攝入，進而引發鐵死亡。GSH是一種有效的還原劑，也是GPX4的輔助因子，可促進GPX4還原細胞產生脂質過氧化物［6］。當GSH耗盡，GPX4活性喪失，細胞抗氧化能力減弱，會促使細胞內脂質過氧化反應增強，進而導致鐵死亡。微量營養素硒是鐵死亡的重要調節因子，其對于GPX4等清除ROS的硒蛋白生物合成至關重要。RSL3能夠抑制GPX4活性，導致脂質自由基積聚，最終引發鐵死亡。此外，有研究發現了獨立于GPX4的新調控途徑，包括鐵死亡抑制蛋白1-輔酶Q10途徑［7］和鳥苷三磷酸環水解酶1-四氫生物蝶呤途徑［8］，其作為體內強大的抗氧化劑可對抗脂質過氧化，減少鐵死亡。

2 鐵死亡與ARDs的關系

GPX4和GSH耗盡、鐵含量升高和過度脂質過氧化是鐵死亡和ARDs的共同特征。研究表明，肌萎縮性側索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、亨廷頓氏病、心肌病和1型糖尿病等ARDs均存在過量鐵積累，而過量鐵促進了器官和組織中的細胞死亡，提示鐵水平及鐵穩態在ARDs中具有重要的調節作用［9-12］。許多小分子鐵死亡抑制劑包括脂質體抑制劑1和鐵抑制素1（ferrostatin-1，Fer-1），可抑制ARDs動物模型疾病進展，提示鐵死亡可能是治療ARDs的一個潛在的新靶點［13］。

2.1 鐵死亡與神經退行性疾病的關系 鐵可用于神經遞質合成、髓磷脂產生、髓鞘形成和神經元發育。因此，鐵穩態對維持大腦發育和功能至關重要。但隨著年齡增長，鐵在大腦中逐漸蓄積，鐵穩態紊亂，ROS和自由基明顯增加，最終導致神經元和神經膠質細胞功能障礙甚至死亡。研究表明，鐵蓄積與 阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）、帕金森病（Parkinson's disease，PD）、ALS等神經退行性疾病有關［14］。

2.1.1 鐵死亡與AD的關系 AD是中樞神經系統最常見的神經退行性疾病之一。據報道，AD患者大腦中鐵水平升高［15］。過量鐵沉積可能導致細胞內GSH耗竭［16］和脂質過氧化，導致細胞死亡，最終引起神經損傷。近年有研究表明，高膳食鐵喂養導致APP/PS1小鼠（一種AD轉基因小鼠模型）大腦中抗氧化劑表達水平降低，提示鐵誘導的神經元丟失可能是由鐵死亡介導的［17］。螯合鐵離子可能通過抑制鐵死亡而對AD產生治療作用。線粒體鐵蛋白（mitochondrial ferritin，FTMT）可以防止線粒體發生鐵誘導的氧化損傷，而敲除FTMT可加重AD小鼠學習和記憶能力損傷程度，進一步證實鐵死亡在AD中具有重要作用［18］。研究表明，α-脂酸具有鐵螯合作用，其可抑制P301S突變tau轉基因小鼠產生ROS，并增加GPX4和SLC7A11表達，提示α-脂酸可能通過調節鐵死亡來提高神經元的存活能力［19］。上述研究表明，雖然鐵死亡在AD中的確切作用及機制尚不清楚，但其可能成為AD新的防治靶點。

2.1.2 鐵死亡與PD的關系 據報道，PD患者黑質致密部鐵水平升高［20］。鐵堆積誘導的鐵死亡可能是PD患者黑質多巴胺能神經元氧化損傷的重要原因［21］。GPX4在已故PD患者黑質致密部中表達降低，這可以導致運動神經元的鐵死亡，從而引起運動神經元退化和肢體癱瘓；此外，多巴胺能神經元中GPX4缺失可導致焦慮行為和自發活動減弱［22］。研究表明，螯合鐵離子可通過抑制鐵死亡而預防黑質致密部中多巴胺能神經元的丟失和損傷，進而挽救PD小鼠運動缺陷［23］。在甲基四氫吡啶誘導的PD臨床表型中，FTMT可以通過抑制細胞鐵積累和隨后的氧化應激而保護神經元免受損傷［24］。維生素E是一種鐵死亡抑制劑，使用維生素E可以延緩GPX4消耗引起的運動神經元死亡。更重要的是，一項雙盲隨機臨床試驗表 明，去鐵酮治療PD安全、有效［25］。上述研究表明，多巴胺能神經元喪失部分可能由鐵死亡介導，提示阻斷鐵死亡可能對PD具有保護作用。

2.1.3 鐵死亡與ALS的關系 研究表明，與對照者相比，ALS患者血清鐵和鐵蛋白水平升高，而血清鐵水平較高與ALS患者生存率較低相關，證實鐵代謝失調在ALS病理生理過程中起著至關重要的作用［26］。有動物實驗證實，ALS轉基因小鼠腹側運動神經元和膠質細胞中鐵水平升高，而選擇性鐵螯合劑水楊醛異煙酰肼可延長小鼠壽命，提高小鼠脊髓運動神經元存活率，改善小鼠運動功能［27］；鐵螯合劑可降低ALS小鼠脊髓中鐵積累，延緩其發病，延長其壽命，并減輕其運動神經元損傷 程度［28］。上述研究表明，鐵螯合劑可以有效改善ALS動物模型運動功能，延長其壽命，而阻斷鐵死亡可能是ALS的一種潛在的治療方法。

2.2 鐵死亡與心血管疾病的關系

2.2.1 鐵死亡與心力衰竭（heart failure，HF）的關系 研究表明，HF小鼠鐵蛋白明顯降低，心肌梗死后鐵沉積和繼發的心臟氧化應激增強可導致心肌細胞死亡，而去鐵胺或N-乙酰半胱氨酸可有效降低鐵豐度及減輕氧化應激程度［29］。據報道，糖尿病伴HF患者心肌鐵狀態異常，而去鐵胺可通過抑制鐵催化的氧化反應來緩解冠狀動脈微血管障礙［30］。此外，在低氧/缺氧誘導的HF小鼠中，通過清除自由基活性可以減輕氧化應激，從而增加超氧化物歧化酶活性、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶含量，減少丙二醛和ROS生成［31］。因此，鐵死亡可能成為HF新的治療靶點。

2.2.2 鐵死亡與動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的關系脂質過氧化在AS中起重要作用。GUO等［32］研究發現，過表達GPX4可以清除體內過多的ROS和磷脂氫過氧化物，減輕載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）缺陷小鼠主動脈中脂質過氧化及動脈粥樣硬化病變程度。BAI等［33］研究發現，抑制鐵死亡可以抑制ApoE-/-小鼠脂質過氧化，并減輕高脂食物誘導的動脈粥樣硬化損傷；此外，研究者還發現氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）會導致線粒體損傷，并下調小鼠主動脈內皮細胞（mouse aortic endothelial cells，MAECs）中SLC7A11和GPX4表達，而Fer-1可以抑制ox-LDL誘導的MAECs脂質過氧化和內皮功能障礙。研究發現，在AS晚期，前列腺素內過氧化物合酶2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，Ptgs2）和脂酰輔酶A合成酶長鏈家族成員4（acyl-CoA synthetase long- chain family members 4，ACSL4）表達上調，GPX4表達下調，且AS嚴重程度與Ptgs2和ACSL4表達呈正相關、與GPX4表達呈負相關［34］。上述研究揭示了鐵死亡與AS病理過程的潛在聯系，而抑制鐵死亡可能成為AS新的治療靶點。

2.3 鐵死亡與其他ARDs的關系

2.3.1 鐵死亡與COPD的關系 THOMPSON等［35］發現，吸煙可增加支氣管肺泡灌洗液和肺泡巨噬細胞中鐵濃度，導致鐵穩態紊亂，從而增加肺損傷發生風險。此外，DEMEO等［36］研究發現，鐵反應元件結合蛋白是COPD的一個重要易感基因，其可上調線粒體鐵負荷，與香煙煙霧（cigarette smoke，CS）誘導的炎癥和肺損傷相關。新近研究表明，CS可誘導COPD患者上皮細胞發生鐵死亡，表現為鐵積累和脂質過氧化作用增強，而Fer-1可消除上述病理改變［37］。一項針對COPD患者的臨床研究證實，多西環素可增加谷胱甘肽過氧化物酶、GSH和總抗氧化能力，有效降低脂質氫過氧化物，減輕氧化應激，從而改善肺功能［38］。鑒于鐵穩態和脂質過氧化在COPD中的重要作用，靶向鐵死亡可能為COPD治療提供一個新的機會。

2.3.2 鐵死亡與糖尿病的關系 2型糖尿病患者血液循環中鐵和鐵蛋白水平明顯升高，提示鐵超載是導致糖尿病病情惡化的一個重要因素［39］。過量的游離Fe2+可以通過Fenton反應催化ROS形成，從而誘導氧化應激。在糖尿病患者和糖尿病動物模型中，血漿還原酶GSH及超氧化物歧化酶水平降低，而脂質過氧化物和丙二醛水平明顯升高［40］。RSL3和Erastin等鐵死亡誘導劑可在體外誘導人胰島死亡并損傷胰島功能，Fer-1可通過阻斷線粒體ROS-自噬-鐵蛋白通路而抑制鐵死亡性胰島β細胞死亡和胰腺功能障礙［41］。上述研究表明，糖尿病患者常伴有鐵失衡、氧化應激和脂質過氧化，導致鐵死亡，從而加重胰腺功能障礙，提示阻斷鐵死亡可能是糖尿病的一種潛在的治療策略。

3 小結

綜上所述，鐵死亡可參與ARDs的發生發展，提示鐵死亡有望成為ARDs的潛在防治靶點，而開發靶向鐵死亡的抗體和藥物有望為ARDs提供新的防治方法。但鐵死亡特異性抑制劑或激活劑是否可以防治ARDs尚缺乏臨床證據，且目前該領域相關研究尚處于起步階段，仍需要大量的臨床研究來闡明鐵死亡參與ARDs的確切作用機制。

作者貢獻： 段玉進行文章的構思與設計，文獻/資料收集、整理；公永太進行文章的可行性分析，負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。