雙重抗血小板治療轉(zhuǎn)換在PCI后發(fā)生血小板高反應(yīng)性的急性冠脈綜合征患者中的應(yīng)用效果及其最佳時(shí)間研究

王蓉，胡東南，王進(jìn)，陸蕙，付坤

雙重抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）是PCI后重要的治療方案，可明顯降低急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者PCI后血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及病死率［1］。標(biāo)準(zhǔn)的DAPT藥物為阿司匹林與氯吡格雷，其可通過花生四烯酸與二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）途徑發(fā)揮抗血小板作用［2］。但研究發(fā)現(xiàn)，部分ACS患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)DAPT后會(huì)出現(xiàn)血小板高反應(yīng)性（high on-treatment platelet reactivity，HPR），即對(duì)阿司匹林或氯吡格雷的反應(yīng)降低或無反應(yīng)，從而增加PCI后心腦血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［3］。因此尋找有效的抗血小板治療方案尤為重要。

替格瑞洛口服后無需經(jīng)肝臟代謝酶激活即可結(jié)合P2Y12受體，從而發(fā)揮抗血小板作用［4］。研究顯示，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛的強(qiáng)化DAPT方案可明顯提高血小板抑制效果，降低ACS患者PCI后心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)［5］。但劉東庭等［6］研究發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷相比，替格瑞洛易增加ACS患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。DAPT轉(zhuǎn)換為采用強(qiáng)化DAPT方案治療一段時(shí)間后將替格瑞洛調(diào)整為氯吡格雷的抗血小板降階治療策略，這可降低ACS患者PCI后出血風(fēng)險(xiǎn)［7］。但對(duì)于DAPT轉(zhuǎn)換的最佳時(shí)間、其對(duì)PCI后ACS患者的治療有效性與安全性目前尚未見相關(guān)報(bào)道。鑒于此，本研究旨在分析DAPT轉(zhuǎn)換在PCI后發(fā)生HPR的ACS患者中的應(yīng)用效果及其最佳時(shí)間。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年2月至2020年11月北京航天總醫(yī)院收治的PCI后接受DAPT的ACS患者270例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《內(nèi)科學(xué)》［8］中ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并出血性疾病；（2）合并惡性腫瘤或急性感染性疾病；（3）白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)異常；（4）合并嚴(yán)重肝腎功能不全；（5）治療前服用其他抗血小板藥物；（6）目前正在服用克林霉素、阿扎那韋奈法唑酮等強(qiáng)效CYP3A4抑制劑；（7）對(duì)本研究所用藥物過敏。采用擲骰子法將患者分為A、B、C組，各90例，其分別于強(qiáng)化DAPT方案治療2周、1個(gè)月、3個(gè)月時(shí)進(jìn)入藥物洗脫期（采用標(biāo)準(zhǔn)DAPT方案治療1周），然后選取發(fā)生HPR的患者103例（A組48例，B組35例，C組20例）為研究對(duì)象，再次采用擲骰子法將其分別分為A轉(zhuǎn)換亞組（采用標(biāo)準(zhǔn)DAPT方案治療，24例）和A不轉(zhuǎn)換亞組（繼續(xù)采用強(qiáng)化DAPT方案治療，24例）、B轉(zhuǎn)換亞組（采用標(biāo)準(zhǔn)DAPT方案治療，17例）和B不轉(zhuǎn)換亞組（繼續(xù)采用強(qiáng)化DAPT方案治療，18例）、C轉(zhuǎn)換亞組（采用標(biāo)準(zhǔn)DAPT方案治療，10例）和C不轉(zhuǎn)換亞組（繼續(xù)采用強(qiáng)化DAPT方案治療，10例）。HPR判定方法：采集患者空腹靜脈血5 ml，加入3.2%枸櫞酸鈉抗凝，以ADP為誘導(dǎo)劑，使用AG810型血小板聚集儀（山東泰利信醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)）檢測(cè)血小板聚集率；血小板聚集率≥50%為HRP。本研究經(jīng)北京航天總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：BJHT20180124），患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 強(qiáng)化DAPT方案（阿司匹林+替格瑞洛）為：口服阿司匹林（河北瑞森藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：20181216，規(guī)格：100 mg/片）100 mg/次，1次/d；口服替格瑞洛（南京正大天晴制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：20180726，規(guī)格：90 mg/片）90 mg/次，2次/d。標(biāo)準(zhǔn)DAPT方案（阿司匹林+氯吡格雷）為：阿司匹林用法用量同強(qiáng)化DAPT方案，口服氯吡格雷（南京正大天晴制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：20181125，規(guī)格：75 mg/片）首次劑量為300 mg，隨后以75 mg/次、1次/d維持治療。所有患者連續(xù)治療1年。若治療過程中發(fā)生心腦血管不良事件、出血事件，及時(shí)采取相應(yīng)的治療措施。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般資料 收集患者一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、基礎(chǔ)疾病（糖尿病、高脂血癥、心力衰竭、高血壓）、CYP2C19基因型。其中CYP2C19基因型檢測(cè)方法為：采集患者空腹靜脈血5 ml，使用血液抗凝劑抗凝后，室溫保存；提取基因組DNA，取200 μl血液進(jìn)行活化吸附，采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)擴(kuò)增后，進(jìn)行雜交顯色，最后掃描、使用計(jì)算機(jī)ArrayDoctor軟件進(jìn)行CYP2C19基因型檢測(cè)。試劑盒購(gòu)自上海百傲科技股份有限公司；CYP2C19基因型包括超強(qiáng)代謝基因型（*1/*7、*17/*17），強(qiáng)代謝基因型（*1/*1），中間代謝基因型（*1/*2、*1/*3、*2/*17），弱代謝基因型（*2/*2、*2/*3、*3/*3）。

1.3.2 心腦血管不良事件、出血事件發(fā)生率 統(tǒng)計(jì)患者治療期間心腦血管不良事件（包括心肌梗死［9］、腦卒中［10］、不穩(wěn)定型心絞痛［11］、心力衰竭［12］、再次血運(yùn)重建）、出血事件〔包括牙齦出血、胃腸道出血（表現(xiàn)為嘔血、黑便，經(jīng)電子胃腸鏡檢查確診）、尿道出血（表現(xiàn)為尿液顏色改變，尿常規(guī)提示尿隱血陽性）、顱內(nèi)出血（經(jīng)顱腦影像學(xué)檢查確診）〕發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)分布檢驗(yàn)證實(shí)均符合正態(tài)分布，以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 A轉(zhuǎn)換亞組與A不轉(zhuǎn)換亞組一般資料比較 A轉(zhuǎn)換亞組與A不轉(zhuǎn)換亞組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)和糖尿病、高脂血癥、心力衰竭、高血壓發(fā)生率及CYP2C19基因型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 A轉(zhuǎn)換亞組與A不轉(zhuǎn)換亞組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between conversion subgroup A and non-conversion subgroup A

2.2 A轉(zhuǎn)換亞組與A不轉(zhuǎn)換亞組心腦血管不良事件、出血事件發(fā)生率比較 A轉(zhuǎn)換亞組心腦血管不良事件、出血事件發(fā)生率分別為41.7%（10/24）、0，A不轉(zhuǎn)換亞組心腦血管不良事件、出血事件發(fā)生率分別為79.2%（19/24）、4.2%（1/24）。A轉(zhuǎn)換亞組心腦血管不良事件發(fā)生率低于A不轉(zhuǎn)換亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.056，P=0.008）；A轉(zhuǎn)換亞組與A不轉(zhuǎn)換亞組出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.000），見表2。

表2 A轉(zhuǎn)換亞組與A不轉(zhuǎn)換亞組心腦血管不良事件、出血事件發(fā)生情況〔n（%）〕Table 2 Adverse cardiovascular and cerebrovascular events and bleeding events in conversion subgroup A and non-conversion subgroup A

2.3 B轉(zhuǎn)換亞組與B不轉(zhuǎn)換亞組一般資料比較 B轉(zhuǎn)換亞組與B不轉(zhuǎn)換亞組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)和糖尿病、高脂血癥、心力衰竭、高血壓發(fā)生率及CYP2C19基因型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 B轉(zhuǎn)換亞組與B不轉(zhuǎn)換亞組一般資料比較Table 3 Comparison of general data between conversion subgroup B and non-conversion subgroup B

2.4 B轉(zhuǎn)換亞組與B不轉(zhuǎn)換亞組心腦血管不良事件、出血事件發(fā)生率比較 B轉(zhuǎn)換亞組心腦血管不良事件、出血事件發(fā)生率分別為5.9%（1/17）、0，B不轉(zhuǎn)換亞組心腦血管不良事件、出血事件發(fā)生率分別為33.3%（6/18）、16.7%（3/18）。B轉(zhuǎn)換亞組與B不轉(zhuǎn)換亞組心腦血管不良事件（χ2=2.581，P=0.108）、出血事件（χ2=1.337，P=0.248）發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

表4 B轉(zhuǎn)換亞組與B不轉(zhuǎn)換亞組心腦血管不良事件、出血事件發(fā)生情況（n/N）Table 4 Adverse cardiovascular and cerebrovascular events and bleeding events in conversion subgroup B and non-conversion subgroup B

2.5 C轉(zhuǎn)換亞組與C不轉(zhuǎn)換亞組一般資料比較 C轉(zhuǎn)換亞組與C不轉(zhuǎn)換亞組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)和糖尿病、高脂血癥、心力衰竭、高血壓發(fā)生率及CYP2C19基因型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 C轉(zhuǎn)換亞組與C不轉(zhuǎn)換亞組一般資料比較Table 5 Comparison of general data between conversion subgroup C and non-conversion subgroup C

2.6 C轉(zhuǎn)換亞組與C不轉(zhuǎn)換亞組心腦血管不良事件、出血事件發(fā)生率比較 C轉(zhuǎn)換亞組心腦血管不良事件、出血事件發(fā)生率分別為10.0%（1/10）、0，C不轉(zhuǎn)換亞組心腦血管不良事件、出血事件發(fā)生率分別為30.0%（3/10）、40.0%（4/10）。C轉(zhuǎn)換亞組與C不轉(zhuǎn)換亞組心腦血管不良事件（χ2=0.313，P=0.576）、出血事件（χ2=2.813，P=0.094）發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表6。

表6 C轉(zhuǎn)換亞組與C不轉(zhuǎn)換亞組心腦血管不良事件、出血事件發(fā)生情況（n/N）Table 6 Adverse cardiovascular and cerebrovascular events and bleeding events in conversion subgroup C and non-conversion subgroup C

2.7 A、B、C轉(zhuǎn)換亞組心腦血管不良事件發(fā)生率比較A、B、C轉(zhuǎn)換亞組心腦血管不良事件發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.347，P=0.015）。A轉(zhuǎn)換亞組心腦血管不良事件發(fā)生率高于B轉(zhuǎn)化亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.491，P=0.011）；A轉(zhuǎn)換亞組與C轉(zhuǎn)化亞組心腦血管不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.234，P=0.072）；B轉(zhuǎn)換亞組與C轉(zhuǎn)化亞組心腦血管不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.156，P=0.693）。

3 討論

標(biāo)準(zhǔn)DAPT方案是ACS患者PCI后的重要治療措施，其中阿司匹林通過對(duì)環(huán)氧化酶1催化血栓素A2產(chǎn)生不可逆的抑制作用，發(fā)揮抗血小板作用；氯吡格雷經(jīng)肝內(nèi)細(xì)胞色素酶P450（cytochrome P450 enzyme system，CYP450）氧化后不可逆地結(jié)合血小板膜P2Y12受體，從而抑制血小板聚集［13］。但基因多態(tài)性、CYP450系統(tǒng)代謝藥物的相互作用、其他旁路激活等多種因素可導(dǎo)致部分患者發(fā)生HRP，降低標(biāo)準(zhǔn)DAPT方案的治療效果［14］。因此需要通過強(qiáng)化DAPT方案來增強(qiáng)抗血小板治療效果，以降低ACS患者PCI后缺血階段血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。王子乾等［15］通過真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)，DAPT降階治療可降低ACS患者或PCI后患者靶血管重建、非致死性心肌梗死、全因死亡等風(fēng)險(xiǎn)。亦有研究指出，強(qiáng)化DAPT方案雖然能降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，但仍需要適當(dāng)?shù)亟档涂寡“逯委煆?qiáng)度，以減少藥物不良反應(yīng)及降低出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［16］。但目前國(guó)內(nèi)關(guān)于ACS患者PCI后DAPT轉(zhuǎn)換策略的研究較少，尤其是轉(zhuǎn)換時(shí)間窗尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這也是目前抗血小板治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。為此，本研究分析DAPT轉(zhuǎn)換在PCI后發(fā)生HPR的ACS患者中的應(yīng)用效果及其最佳時(shí)間。

替格瑞洛為新型P2Y12受體拮抗劑，可抑制血小板激動(dòng)劑通過P2Y12受體引起的血小板活化，從而抑制血小板聚集、血栓形成［17］。結(jié)合替格瑞洛的作用特點(diǎn)，本研究組考慮將氯吡格雷替代替格瑞洛，應(yīng)用于PCI后發(fā)生HPR的ACS患者，或可進(jìn)一步提高治療效果。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)強(qiáng)化DAPT方案治療后發(fā)生HPR的103例患者中，A組占比最高（46.6%，48/103），其次為B組（34.0%，35/103），C組最低（19.4%，20/103），提示強(qiáng)化DAPT方案治療時(shí)間越長(zhǎng)，抗血小板聚集效果可能更好。分析原因，替格瑞洛能可逆性地結(jié)合P2Y12受體，對(duì)腺苷的攝取發(fā)揮雙重抑制作用，且替格瑞洛本身為活性藥物，不易受CYP2C19基因型的影響，且抗血小板作用更強(qiáng)、更持久［18］。因此強(qiáng)化DAPT方案治療時(shí)間越長(zhǎng)，抗血小板聚集的作用更明顯，ACS患者HRP發(fā)生率相對(duì)更低。但ZHANG等［19］研究發(fā)現(xiàn)，在急性心肌梗死患者維持抗血小板治療階段，替格瑞洛更容易引起大出血風(fēng)險(xiǎn)，不利于患者預(yù)后。因此尋找合理的抗血小板治療措施，在不影響抗血小板治療效果的同時(shí)，降低PCI后ACS患者出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。

DAPT轉(zhuǎn)換是針對(duì)PCI后抗血小板治療的重要策略，如何在保證降低ACS患者缺血事件發(fā)生率的同時(shí)，降低抗血小板治療引起的出血風(fēng)險(xiǎn)，是目前臨床研究的重點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示，A轉(zhuǎn)換亞組心腦血管不良事件發(fā)生率低于A不轉(zhuǎn)換亞組；A轉(zhuǎn)換亞組與A不轉(zhuǎn)換亞組出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；B轉(zhuǎn)換亞組與B不轉(zhuǎn)換亞組心腦血管不良事件、出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；C轉(zhuǎn)換亞組與C不轉(zhuǎn)換亞組心腦血管不良事件、出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；說明DAPT轉(zhuǎn)換策略可能會(huì)降低PCI后發(fā)生HPR的ACS患者心腦血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且不會(huì)增加出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。分析原因，DAPT轉(zhuǎn)換屬于抗血小板藥物的降階治療，在ACS患者缺血階段采用強(qiáng)效的抗血小板藥物治療，如替格瑞洛、普拉格雷，可降低再發(fā)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)；在出血階段，出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于缺血事件，此時(shí)進(jìn)行降階治療，可較好地平衡出血與缺血風(fēng)險(xiǎn)［20］。

目前對(duì)于DAPT轉(zhuǎn)換的最佳時(shí)間并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。SIBBING等［21］研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化DAPT方案治療2周是DAPT轉(zhuǎn)換的最佳時(shí)間。而CUISSET等［22］指出，強(qiáng)化DAPT方案治療1個(gè)月是DAPT轉(zhuǎn)換的最佳時(shí)間。本研究結(jié)果顯示，A轉(zhuǎn)換亞組心腦血管不良事件發(fā)生率高于B轉(zhuǎn)化亞組，A轉(zhuǎn)換亞組與C轉(zhuǎn)化亞組心腦血管不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，B轉(zhuǎn)換亞組與C轉(zhuǎn)化亞組心腦血管不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示DAPT轉(zhuǎn)換的最佳時(shí)間為強(qiáng)化DAPT方案治療1個(gè)月。但由于P2Y12受體拮抗劑的結(jié)合位點(diǎn)、起效速度、t1/2等方面的相互作用，可能會(huì)引起藥物之間的作用抵消或增強(qiáng)，導(dǎo)致抗血小板效果不足或疊加，影響抗血小板治療效果。因此，在進(jìn)行DAPT轉(zhuǎn)換時(shí)，應(yīng)充分考慮P2Y12受體拮抗劑的藥理學(xué)改變，避免血小板功能抑制不足或過度。

綜上所述，DAPT轉(zhuǎn)換策略可能會(huì)降低PCI后發(fā)生HPR的ACS患者心腦血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且不會(huì)增加出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值；且DAPT轉(zhuǎn)換的最佳時(shí)間為強(qiáng)化DAPT方案治療1個(gè)月。但本研究尚存在一定局限性：首先，未分析納入患者的心功能、病變血管、支架植入部位等因素，可能導(dǎo)致研究結(jié)果存在一定偏倚；其次，本研究為單中心研究，未結(jié)合其他地區(qū)、醫(yī)院的ACS患者進(jìn)行綜合分析；另外，本研究并未記錄患者用藥依從性，而用藥依從性是影響患者長(zhǎng)期預(yù)后的重要因素；最后，本研究未分析納入患者的種族、民族等因素，其可能會(huì)影響基因多態(tài)性，導(dǎo)致研究結(jié)果存在一定偏倚。因此，未來仍需綜合多因素進(jìn)行大樣本量的隨機(jī)對(duì)照、多中心試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：王蓉進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋，撰寫、修訂論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制與審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；胡東南、王進(jìn)、陸蕙、付坤進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理。

本文無利益沖突。