沙庫巴曲纈沙坦聯合認知行為療法治療慢性心力衰竭的效果研究

王嘉瑋，武業琛，張艷平，楊帆，王春梅，孫冰巖，張錚，趙穎逾

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一種常見、多發且發展迅速的心血管疾病，其發生發展機制與神經內分泌系統和細胞因子被激活有關，同時血流動力學障礙、心肌細胞重構及心肌細胞凋亡等也與CHF有一定聯系。相關研究結果顯示，雖然目前CHF相關治療藥物取得了較好的臨床治療效果，但患者整體預后仍不理想［1-2］。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）是治療CHF的常用藥物之一，其代表藥物是沙庫巴曲纈沙坦，其對提升CHF患者內源性血管活性肽水平，抑制血管收縮、心臟重構及鈉潴留有較好效果，且該藥對射血分數保留型心力衰竭、射血分數中間范圍型心力衰竭的治療效果較好，但其仍存在不良反應如腎功能惡化、高鉀血癥、血管性水腫等［3］。認知行為療法（cognitive-behavioral therapy，CBT）是治療CHF的主要輔助方法之一，其對提高患者生活質量、改善心理障礙（焦慮、抑郁）及預后、提高治療依從性等均有益處［4］。但目前關于沙庫巴曲纈沙坦聯合CBT治療CHF的研究較少。本研究旨在探討沙庫巴曲纈沙坦聯合CBT治療CHF的效果，以期拓展CHF的臨床治療途徑，為“雙心”同治提供理論與實踐依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年12月至2021年5月秦皇島軍工醫院心內一科收治的CHF患者40例為對照組，2021年6—12月該醫院收治的CHF患者40例為觀察組。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）根據《心力衰竭診斷標準（Framingham標準）》［5］診斷為心力衰竭；（3）紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）分級為Ⅱ～Ⅳ級；（4）漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）［6］評分＞14分。排除標準：（1）伴有急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）者；（2）伴有精神疾病者；（3）肢體殘疾，存在意識、認知、言語交流等障礙者；（4）伴有重度肝腎功能障礙者。對照組中男26例，女14例；年齡18～75歲，平均（64.2±5.4）歲；病程4～13年，平均（8.5±2.3）年；NYHA分級：Ⅱ級23例，Ⅲ級11例，Ⅳ級6例；合并癥：高血壓心臟病16例，退行性心臟瓣膜病12例，肺源性心臟病10例，冠心病2例。觀察組中男25例，女15例；年齡18～75歲，平均（64.6±5.3）歲；病程4～13年，平均（8.3±2.5）年；NYHA分級：Ⅱ級22例，Ⅲ級13例，Ⅳ級5例；合并癥：高血壓心臟病16例，退行性心臟瓣膜病12例，肺源性心臟病10例，冠心病2例。兩組性別（χ2=0.054，P=0.816）、年齡（t=0.334，P=0.739）、病程（t=0.372，P=0.711）、NYHA分級（u=0.092，P=0.927）比較，差異無統計學意義。本研究符合《赫爾辛基宣言》［7］醫學研究準則，經過秦皇島軍工醫院倫理委員會審核（批號：202016），所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者給予入院指導，遵醫囑進行治療、護理，并給予CHF相關健康教育。

1.2.1 對照組 對照組接受沙庫巴曲纈沙坦治療。患者于基礎抗心力衰竭藥物如血管緊張素轉換酶抑制劑停用36 h或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor antagonists，ARB）停用24 h后，口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片〔生產廠家：Novartis Pharma Schweiz AG，國藥準字J20190001，規格：50 mg（沙庫巴曲24 mg/纈沙坦26 mg）〕，初始劑量為50 mg/次，2次/d，若患者耐受情況好，則可2～4周倍增1次劑量，觀察2周，若無明顯腎功能惡化、血鉀升高、低血壓等情況則調整劑量，最高劑量為100 mg/次，2次/d，服藥4周內將劑量調至患者可耐受最大范圍并維持，共治療8周。

1.2.2 觀察組 觀察組在對照組基礎上進行CBT。其中CBT具體方法為：（1）認知干預：①定期收集患者的焦慮、抑郁等負性情緒想法，找出錯誤觀念與認知，在準確掌握患者負性情緒的第一手資料（消極心理、負性思維、主觀幸福感等）的基礎上制定干預措施，耐心接待，建立良好的護患關系，通過面對面交流和提問方式獲取負性情緒產生的原因、對CHF的認知程度和應對方式。在主動體會患者內心感受的同時記錄并糾正錯誤認知。②識別負性思維并重建概念：通過發放CHF宣傳手冊、健康指南講解相關知識，在患者知曉CHF知識和潛在風險的基礎上，向其闡述焦慮、抑郁的消極作用，幫助其找出錯誤認知，糾正負性思維，樹立正確的疾病防護概念。結合患者自身病情共同商討科學、合理、有效的負性情緒干預目標與方案。③合理認知替代：通過主動和/或被動干預來改變患者認知，打破負性情緒惡性循環。每周舉行2～3次負性認知行為講座，使患者掌握CHF的病理生理機制、臨床表現、治療原則，熟悉CHF分期、診斷與鑒別診斷；向患者講述CHF的臨床治療史，從既往的利尿、強心、擴血管等短期血流動力學/藥理學措施，到當前常用的神經內分泌抑制劑干預策略相關問題，以提高CHF患者的認知。④鞏固認知理論：借助健康教育手冊附錄頁的認知干預記錄表格（見表1）記錄錯誤認知，建立正確認知，督促患者堅持記錄，應用新思維正確看待并解決問題，不斷強化正確的認知理論。（2）行為干預：①腹式呼吸訓練方法：囑患者取仰臥位，全身放松，輔助患者緩慢吸氣、呼氣，吸氣時腹部最大限度地向外擴張，呼氣時腹部最大限度地向內收斂，由治療師輕壓腹部。盡量將完成一次呼吸控制在15 s左右，即先深長吸氣（腹部鼓起）3～5 s，屏氣1 s，接著緩慢呼氣3～5 s，屏氣1 s，呼氣時間越長越好。②屈膝仰臥伸髖訓練方法：囑患者取仰臥屈膝位，雙手置于身體兩側，雙腳放在墊上，靜息時將髖關節抬高，維持5～10 s，然后將腳放于床面。③手支撐訓練方法：囑患者俯臥于巴氏球上雙手支撐地面，伸展雙肘關節進行俯沖訓練，維持10～15 s后恢復原位，5～8次/組。行為干預頻率為1～3次/d，4～5次/周，記錄各項干預數據，共持續8周。④音樂療法：選擇減壓放松系列CD，包括《秋湖月夜》《月兒高》《二泉映月》《軍港之夜》《小溪吟誦》《陽關三疊》《大海遐想》《梅花三弄》《喜相逢》（中央音樂學院音樂治療研究中心錄制，解放軍衛生音像出版社提供）等，播放時間：0.5 h/次，3～5次/周，共4周。根據患者喜好決定播放方式（包括順序播放、單曲循環、隨機播放等）。督促和指導患者定時做好CBT的感受與備注。

表1 認知干預記錄表格實例Table 1 Examples of cognitive intervention record forms

1.3 觀察指標 （1）HAMA評分。分別于治療前和治療8周后采用HAMA［6］評估患者焦慮情況，其包括焦慮心境、緊張、害怕、認知功能、失眠、抑郁心境、軀體性焦慮、感覺系統癥狀、心血管系統癥狀、呼吸系統癥狀、胃腸消化系統癥狀、生殖與泌尿系統癥狀、自主神經系統癥狀及與人談話時的表現（一般表現與生理表現）14個維度，采用5級評分法（每項分值為0～4分），總分56分。HAMA評分越低表示焦慮情緒越輕。（2）明尼蘇達心功能不全生命質量量表（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ，MLHFQ）評分。分別于治療前和治療8周后采用MLHFQ［8］評估患者生活質量，其包括3個維度（身體、情緒和其他）共21個條目，采用線形條目記分法（每項分值為0～5分），總分105分，MLHFQ評分越高表示患者的生活質量越低。（3）心功能指標。分別于治療前和治療8周后檢測患者心功能指標，包括N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、6 min步行距離、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）。采用PS-205干式熒光免疫分析儀（生產廠家：廣州萬孚生物技術股份有限公司）于常溫下檢測患者NT-proBNP，試劑盒購于上海江萊生物科技有限公司〔批準文號：渝食藥監械（準）字2019第2400138號〕。要求患者在平直走廊里盡可能快地行走，測定其6 min步行距離，若6 min步行距離＜150 m，表明為重度心功能不全；150～425 m為中度心功能不全；426～550 m為輕度心功能不全。采用日立ALOKA ARIETTA 850彩色多普勒超聲（生產廠家：株式會社日立制作所）測量患者LVEF。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據處理。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗；計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HAMA、MLHFQ評分 兩組治療前HAMA、MLHFQ評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療8周后兩組HAMA、MLHFQ評分分別低于本組治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后HAMA、MLHFQ評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of HAMA and MLHFQ scores between the two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后HAMA、MLHFQ評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of HAMA and MLHFQ scores between the two groups before and after treatment

注：HAMA=漢密爾頓焦慮量表，MLHFQ=明尼蘇達心功能不全生命質量量表；a表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別 例數 HAMA評分 MLHFQ評分治療前 治療8周后 治療前 治療8周后對照組 40 34.2±10.6 12.3±2.3a 83.1±12.3 51.3±11.6a觀察組 40 34.3±10.6 4.2±1.0a 83.2±11.9 30.3±10.5a t值 0.025 19.949 0.044 8.479 P值 0.980 ＜0.001 0.965 ＜0.001

2.2 心功能指標 兩組治療前NT-proBNP、6 min步行距離、LVEF比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療8周后兩組NT-proBNP分別低于本組治療前，6 min步行距離分別長于本組治療前，LVEF分別高于本組治療前，且觀察組NT-proBNP低于對照組，6 min步行距離長于對照組，LVEF高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后心功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后心功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

注：NT-proBNP=N末端腦鈉肽前體，LVEF=左心室射血分數；a表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別 例數 NT-proBNP（ng/L） 6 min步行距離（m） LVEF（%）治療前 治療8周后 治療前 治療8周后 治療前 治療8周后對照組 40 3 652±1 024 935±438a 417.2±51.6 467.3±50.3a 33.2±7.4 44.6±7.7a觀察組 40 3 628±1 036 713±102a 421.3±50.6 513.2±51.2a 33.3±7.6 52.3±7.7a t值 0.104 5.346 0.355 4.039 0.018 4.510 P值 0.917 ＜0.001 0.724 ＜0.001 0.986 ＜0.001

3 討論

CHF的發病機制極其復雜，患者多為老年人，住院率與病死率較高，住院時長為5～10 d，再住院率較高［9］。國外研究發現，超過25.00%的CHF患者會出現再住院，而歐洲地區CHF患者出院后3個月內再住院率為24.00%左右，再住院患者中存在嚴重抑郁者的占比為21.6%，是未合并抑郁癥者的2～3倍［10-12］。隨著心血管疾病治療手段的改善及國內人口老齡化程度加劇，CHF患者的生存率雖然有所提升，但其發病率、死亡率依舊較高，患者治療依從性較差，其生活質量下降及心功能受損嚴重，且并發癥多［13-15］。故探索新的治療方式極為必要。

本研究結果顯示，兩組治療8周后HAMA、MLHFQ評分分別低于本組治療前，且觀察組低于對照組，與既往研究［16］結果相近，這是因為沙庫巴曲纈沙坦聯合CBT可使CHF患者更正以往的錯誤認知，提高治療依從性，增強對抗CHF的信心，進而改善患者焦慮情況和提高生活質量。此外，CHF病情呈漸進性進展，患者伴有明顯的負性心理癥狀，而CBT可改變患者不良認知，從而起到改善負性心理癥狀的作用。

NT-proBNP和腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）的臨床應用價值基本相近，主要反映心肌功能及其損傷程度，是心力衰竭的主要生物標志物。NT-proBNP的表達水平與心血管系統健康狀態密切相關。本研究結果顯示，兩組治療8周后NT-proBNP水平分別低于本組治療前，且觀察組低于對照組。提示沙庫巴曲纈沙坦聯合CBT可有效減輕CHF患者的心肌損傷。分析原因為，沙庫巴曲纈沙坦可通過LBQ657（前藥沙庫巴曲的活性代謝產物）抑制中性肽鏈內切酶（neutral endopeptidase，NEP）和阻斷血管緊張素Ⅱ1型受體（angiotensin 1 receptor of type Ⅱ，AT1）過表達。NEP為腦啡肽酶，可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活，可激活受抑制的利鈉肽系統，拮抗CHF患者的心室重塑。此外，CBT還可使患者認知與行為得到矯正，進而增加用藥依從性，同時減少負性情緒對心血管神經的刺激，進而降低NT-proBNP。既往研究發現，若NT-proBNP水平在治療后依舊較高或降低幅度＜30.00%時，表明CHF的治療效果不佳，存在潛在較高的再住院和死亡風險，反之則證明治療效果良好［17］。本研究結果佐證了沙庫巴曲纈沙坦聯合CBT治療CHF患者的效果優于單獨治療方案。本研究結果還顯示，兩組治療8周后6 min步行距離分別長于本組治療前，LVEF分別高于本組治療前，且觀察組6 min步行距離長于對照組，LVEF高于對照組。提示沙庫巴曲纈沙坦聯合CBT可改善CHF患者的心功能。這是因為CBT中的認知與行為干預，可提高CHF患者生活滿足感、鍛煉積極性與疾病治療興趣［18-20］，同時有助于增強CHF患者自我效能，改變其錯誤的用藥認知，提高其情緒把控能力。此外，AT1受體抑制血管緊張素Ⅱ的作用可被沙庫巴曲纈沙坦選擇性阻斷，同時沙庫巴曲纈沙坦還可抑制血管緊張素Ⅱ依賴性醛固酮的釋放，均有利于CHF患者心肌功能的改善，進而提高患者運動耐力。研究顯示，CBT可以改善成年注意缺陷多動障礙患者的核心癥狀及認知功能，對默認網絡內（海馬旁回）及額頂網絡內（雙側中央前后回）腦區功能可能有影響，CBT可以提升患者大腦的執行功能和監控功能，從神經機制角度證明了CBT可改善患者鍛煉積極性等心理特質［21］。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦聯合CBT能有效緩解CHF患者焦慮情緒，提高其生活質量，減輕心肌損傷，改善心功能。但受到當前針對CHF的多學科管理意識缺乏、社區與基層CHF醫療條件受限等客觀因素的影響，沙庫巴曲纈沙坦聯合CBT治療CHF尚未得到有效的推廣與普及。此外，本研究樣本量較小，未來需要多中心、大樣本量研究進一步證實本研究結論。

作者貢獻：王嘉瑋、武業琛、張艷平、楊帆、王春梅、孫冰巖、張錚、趙穎逾進行文章的構思與設計；王嘉瑋進行研究的實施與可行性分析，撰寫論文，對文章整體負責、監督管理；武業琛、張艷平、楊帆進行資料收集；王嘉瑋、孫冰巖、趙穎逾進行資料整理；武業琛、張崢進行統計學處理；王嘉瑋、武業琛、孫冰巖進行論文的修訂；王嘉瑋、王春梅負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。