微創(chuàng)注入肺表面活性物質(zhì)技術(shù)與氣管插管-肺表面活性物質(zhì)-拔管技術(shù)治療新生兒呼吸窘迫綜合征的效果比較研究

潘娜娜，潘家華，毛國(guó)順，葉玉蘭，朱影

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）又稱(chēng)新生兒肺透明膜病，是發(fā)生于早產(chǎn)兒的一種嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病。患兒胎齡小及出生時(shí)發(fā)生窒息、宮內(nèi)感染等導(dǎo)致其肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）合成、分泌量不足或功能失活，臨床表現(xiàn)為出生后不久出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難，隨著病情加重進(jìn)一步出現(xiàn)低氧血癥甚至呼吸衰竭［1］。相關(guān)研究證實(shí)，NRDS發(fā)病率與胎齡呈負(fù)相關(guān)，且患兒體質(zhì)量越小則死亡率越高［2］。研究顯示，胎齡＜28周者NRDS發(fā)生率為60%～80%，32～36周者NRDS發(fā)生率為15%～30%，＞37周者NRDS發(fā)生率僅為5%［3-4］。NRDS嚴(yán)重威脅了早產(chǎn)兒的生命健康，其目前治療的關(guān)鍵是補(bǔ)充外源性PS及有效的通氣支持，而最大限度地減少肺損傷及遠(yuǎn)期并發(fā)癥也是肺通氣保護(hù)策略的重點(diǎn)［5］。傳統(tǒng)的氣管插管-肺表面活性物質(zhì)-拔管（intubation-surfactant-extubation，INSURE）技術(shù)包含氣管插管、注入PS、拔管后給予無(wú)創(chuàng)通氣，已應(yīng)用于臨床且療效肯定，但臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)INSURE技術(shù)在具體操作過(guò)程中仍存在弊端，尤其對(duì)于早產(chǎn)兒尚未成熟的肺組織可造成不良后果，操作中常規(guī)使用氣管插管及正壓通氣增加了支氣管肺發(fā)育不良（broncho-pulmonary dysplasia，BPD）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)損傷遠(yuǎn)期神經(jīng)功能［6］。為減少早產(chǎn)兒肺部損傷及遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生，創(chuàng)傷性小、操作簡(jiǎn)單的臨床治療手段應(yīng)運(yùn)而生。有報(bào)道顯示，微創(chuàng)注入肺表面活性物質(zhì)（less invasive surfactantadministration，LISA）技術(shù)以細(xì)管替代氣管插管，微創(chuàng)注入PS，通過(guò)患兒自主呼吸而實(shí)現(xiàn)PS的彌散和分布，可明顯降低常規(guī)氣管插管給藥帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，且易于操作，可行性強(qiáng)［7］。但目前國(guó)內(nèi)尚未廣泛普及LISA技術(shù)，相關(guān)臨床報(bào)道較少。本研究旨在通過(guò)比較LISA技術(shù)與INSURE技術(shù)治療NRDS的效果，探討LISA技術(shù)治療NRDS的安全性和可行性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年12月至2021年1月阜陽(yáng)市人民醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室收治的54例NRDS患兒為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為L(zhǎng)ISA組和INSURE組，每組27例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）胎齡28～33周。（2）符合《兒科學(xué)》［8］中NRDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且符合《實(shí)用新生兒學(xué)》［9］中NRDS胸部X線檢查特征，根據(jù)X線特征可將NRDS嚴(yán)重程度分為1～3級(jí)，1級(jí)：雙肺野透亮度普遍降低、毛玻璃樣（充氣減少），可見(jiàn)均勻散在的細(xì)小顆粒（肺泡萎陷）和網(wǎng)狀陰影（細(xì)支氣管過(guò)度充氣）；2級(jí)：雙肺透亮度進(jìn)一步減低，可見(jiàn)支氣管充氣征（支氣管過(guò)度充氣），延伸至肺野中外帶；3級(jí)：病變加重，肺野透亮度更加降低，心緣、膈緣模糊。（3）出生后6 h內(nèi)轉(zhuǎn)入病房，并立即給予無(wú)創(chuàng)通氣者。（4）PS給藥前未進(jìn)行過(guò)氣管插管操作。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）先天性發(fā)育異常者（先天性膈疝、肺隔離癥、氣管食管瘺等）；（2）嚴(yán)重宮內(nèi)感染者；（3）重度窒息者；（4）患有遺傳代謝性疾病者；（5）出生后需立即進(jìn)行氣管插管機(jī)械通氣者。本研究經(jīng)阜陽(yáng)市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)〔倫理審批號(hào)：2018（182）〕，所有患兒監(jiān)護(hù)人簽署了知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

1.2.1 常規(guī)治療 兩組患兒均給予置暖箱保暖、監(jiān)測(cè)血糖血壓、無(wú)創(chuàng)通氣、靜脈營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)液等基礎(chǔ)治療。無(wú)創(chuàng)通氣采用經(jīng)鼻間歇正壓通氣模式，依據(jù)NRDS嚴(yán)重程度調(diào)節(jié)初始呼吸支持參數(shù)，吸氣壓力為15～25 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），呼氣末正壓為4～6 cm H2O，吸入氧濃度（fractional concentration of inspired oxygen，F(xiàn)iO2）為0.21～0.40，呼吸頻率為25～40次/min；吸氣時(shí)間為0.3～0.5 s；無(wú)創(chuàng)通氣撤機(jī)標(biāo)準(zhǔn)［10］：FiO2＜0.30，吸氣壓力＜14 cm H2O，呼氣末正壓＜4 cm H2O，呼吸頻率＜15次/min，在此基礎(chǔ)上臨床癥狀和血?dú)夥治鼋Y(jié)果在可接受范圍內(nèi)，維持病情平穩(wěn)至少12 h。上述操作均由操作熟練的新生兒科臨床醫(yī)師完成。

1.2.2 LISA組 將患兒取仰臥位并置于輻射臺(tái)，持續(xù)給予無(wú)創(chuàng)通氣，在喉鏡直視下暴露聲門(mén)，快速置入一次性使用呼吸道用吸引導(dǎo)管（即LISA管）（產(chǎn)品型號(hào)：CRPS-101，由中國(guó)科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院提供）〔插管深度（cm）=體質(zhì)量（kg）+6〕。采用置管手固定LISA管，移除喉鏡后采用5 ml注射器抽取溶解的PS（生產(chǎn)廠家：華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052128，規(guī)格：70 mg）100 mg/kg，然后連接LISA管端，1 min內(nèi)快速注入氣管內(nèi)，推注完畢后拔除LISA管，整個(gè)過(guò)程采取無(wú)創(chuàng)通氣，無(wú)需氣囊加壓給氧。

1.2.3 INSURE組 患兒取仰臥位，根據(jù)其體質(zhì)量選擇合適氣管導(dǎo)管，氣管插管深度同LISA組標(biāo)準(zhǔn)，固定氣管插管后向氣管內(nèi)注入PS 100 mg/kg，氣囊加壓給氧1～3 min后拔除氣管插管，連接無(wú)創(chuàng)通氣機(jī)。

1.2.4 無(wú)創(chuàng)通氣失敗及再次使用PS指征 機(jī)械通氣指征［8］：（1）FiO2為0.60，PaO2＜50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或經(jīng)皮動(dòng)脈血氧飽和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2）＜0.85（青紫型先天性心臟病除外）；（2）PaCO2＞60 mm Hg，伴有持續(xù)性酸中毒（pH值＜7.25）；（3）嚴(yán)重的或藥物治療無(wú)效的呼吸暫停。具備上述任意一項(xiàng)者即需要?dú)夤懿骞軝C(jī)械通氣。如NRDS仍在進(jìn)展，持續(xù)不能離氧或需機(jī)械通氣者可使用第2劑PS，兩次使用間隔時(shí)間為12 h。

1.3 觀察指標(biāo) （1）一般資料，包括胎齡、性別、出生體質(zhì)量、1 min Apgar評(píng)分、患兒母親妊娠期糖尿病發(fā)生情況及產(chǎn)前使用激素（指地塞米松）情況。（2）用藥過(guò)程相關(guān)指標(biāo)，包括插管所需時(shí)間以及用藥過(guò)程中SpO2下降（＜85%）、心動(dòng)過(guò)緩（心率＜100次/min）、藥物反流發(fā)生情況及再次使用PS、72 h內(nèi)機(jī)械通氣情況。（3）并發(fā)癥〔包括BPD、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病（retinopathy of prematurity，ROP）、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH）〕發(fā)生情況、無(wú)創(chuàng)通氣時(shí)間和住院時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組患兒胎齡、性別、出生體質(zhì)量、1 min Apgar評(píng)分及患兒母親發(fā)生妊娠期糖尿病、產(chǎn)前使用激素者占比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 用藥過(guò)程相關(guān)指標(biāo) 兩組患兒用藥過(guò)程中再次使用PS者占比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；LISA組患兒插管所需時(shí)間短于INSURE組，用藥過(guò)程中SpO2下降、心動(dòng)過(guò)緩、藥物反流、72 h內(nèi)機(jī)械通氣者占比低于INSURE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒用藥過(guò)程相關(guān)指標(biāo)比較Table 2 Comparison of related indicators in the medication process of children between the two groups

2.3 并發(fā)癥、無(wú)創(chuàng)通氣時(shí)間及住院時(shí)間 INSURE組患兒發(fā)生BPD 3例，NEC和IVH各2例，ROP 1例；LISA組患兒發(fā)生BPD和IVH各1例。LISA組患兒并發(fā)癥發(fā)生率低于INSURE組，無(wú)創(chuàng)通氣時(shí)間、住院時(shí)間短于INSURE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒并發(fā)癥、無(wú)創(chuàng)通氣時(shí)間及住院時(shí)間比較Table 3 Comparison of complications, non-invasive ventilation time and hospitalization time between the two groups

3 討論

NRDS是早產(chǎn)兒致死的主要病因之一［11］。早產(chǎn)兒由于肺部生理結(jié)構(gòu)尚未發(fā)育成熟，其PS嚴(yán)重不足，在其出生后6 h內(nèi)即可出現(xiàn)呼吸困難進(jìn)行性加重，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸衰竭，危及生命［12］。隨著PS相關(guān)藥物在臨床的普及應(yīng)用，早產(chǎn)兒的存活率不斷提高。NRDS相關(guān)研究提出了肺保護(hù)策略的觀點(diǎn)，旨在改善NRDS患兒的預(yù)后及生存質(zhì)量［13］。故注入外源性PS以及有效的呼吸支持是目前臨床治療NRDS方案中值得進(jìn)一步探討的關(guān)鍵［14］。

近年來(lái)，NRDS防治相關(guān)指南不斷在PS的用藥方式和無(wú)創(chuàng)通氣策略上進(jìn)行探索和改進(jìn)，《早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征早期防治專(zhuān)家共識(shí)》［15］建議推廣INSURE技術(shù)在臨床上的應(yīng)用，且療效得到了肯定。有研究表明，INSUER技術(shù)可以降低機(jī)械通氣的使用率［16］。但該治療方案也存在不足之處，因氣管插管具有一定的侵襲性，可導(dǎo)致聲門(mén)、氣道黏膜的損傷，另外持續(xù)的正壓通氣帶來(lái)的較高壓力或肺部過(guò)度膨脹可引起早產(chǎn)兒肺損傷，從而增加BPD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［17］。LISA技術(shù)是近些年比較熱門(mén)的一種微創(chuàng)治療方法，是指在無(wú)創(chuàng)通氣支持下，經(jīng)微管氣管內(nèi)注入PS的技術(shù)［18-19］。本研究結(jié)果顯示，LISA組插管所需時(shí)間短于INSURE組，用藥過(guò)程中SpO2下降、心動(dòng)過(guò)緩、藥物反流、72 h內(nèi)機(jī)械通氣者占比低于INSURE組。分析原因如下：LISA技術(shù)依靠患兒的自主呼吸幫助PS在肺部彌散和分布，從而改善肺的順應(yīng)性［20］；采用更細(xì)的微管注藥，避免了對(duì)氣管的損傷及用藥過(guò)程中的不良反應(yīng)，如疼痛刺激、反復(fù)插管、心率及SpO2的下降等［21］，且操作過(guò)程中需要抬高患兒頭部、快速推注PS，減少了藥物反流情況。本研究中所有患兒有自主呼吸，且LISA技術(shù)對(duì)肺部損傷更小，肺部藥物彌散均勻、反流少，減少了由于PS補(bǔ)充不足引起的肺通換氣功能差導(dǎo)致使用機(jī)械通氣。本研究結(jié)果顯示，LISA組并發(fā)癥發(fā)生率低于INSURE組，無(wú)創(chuàng)通氣時(shí)間、住院時(shí)間短于INSURE組，與霍夢(mèng)月等［22］研究結(jié)果相似，分析原因：（1）可能是由于LISA技術(shù)通過(guò)新生兒自主呼吸將PS擴(kuò)散到肺部，使PS在新生兒肺組織中的融合更加迅速，降低了BPD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；（2）接受LISA技術(shù)治療的NRDS患兒機(jī)械通氣時(shí)間較短，進(jìn)而縮短了患兒的用氧時(shí)間，降低ROP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；（3）機(jī)械通氣使用率的降低也明顯縮短了患兒的住院時(shí)間，患兒病情的快速穩(wěn)定及機(jī)械通氣相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率降低，降低了嚴(yán)重創(chuàng)傷、嚴(yán)重感染、低氧或高碳酸血癥等導(dǎo)致的腦血流動(dòng)力學(xué)突然改變帶來(lái)的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)；（4）NEC是早產(chǎn)兒常見(jiàn)的并發(fā)癥，與早產(chǎn)、感染、腸黏膜缺氧缺血等密切相關(guān)，LISA技術(shù)使用微創(chuàng)細(xì)導(dǎo)管技術(shù)，避免了對(duì)氣道的損傷，減少了肺部并發(fā)癥的發(fā)生，從而減少血流感染、呼吸暫停的發(fā)生及腸壁缺血、感染導(dǎo)致的腸黏膜損傷，降低NEC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；（5）LISA技術(shù)因采用微管置入給藥，可極大降低給藥過(guò)程中因肺損傷誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)，從而減少肺部以外的臟器損傷［23-24］，縮短了無(wú)創(chuàng)通氣時(shí)間及住院時(shí)間。而全身炎癥反應(yīng)可誘發(fā)患兒出現(xiàn)反復(fù)呼吸暫停、顱內(nèi)血流的波動(dòng)，延長(zhǎng)呼吸機(jī)的使用時(shí)間，相應(yīng)地會(huì)提高FiO2、延長(zhǎng)吸氧時(shí)間，導(dǎo)致慢性肺疾病的發(fā)生率增加。

綜上所述，相比于傳統(tǒng)的INSURE技術(shù)，LISA技術(shù)可縮短N(yùn)RDS患兒插管所需時(shí)間、無(wú)創(chuàng)通氣時(shí)間、住院時(shí)間，降低機(jī)械通氣使用率、并發(fā)癥發(fā)生率，值得臨床推廣。本研究尚存在一定局限性，如樣本量較小、未進(jìn)行不同胎齡間的分組比較，尚需要進(jìn)行多中心、大樣本量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：潘娜娜進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、資料收集與整理、論文撰寫(xiě)、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；潘娜娜、朱影進(jìn)行論文的修訂；潘家華、毛國(guó)順、葉玉蘭負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；潘家華對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。