吡格列酮對2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肝功能和血清相關(guān)因子的影響

周 群，王立靜

（昌江醫(yī)療集團(tuán)昌江黎族自治縣中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南昌江 572700）

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）屬慢性代謝性疾病，近年來隨著人們生活方式的改變，其發(fā)病率呈上升趨勢[1]。T2DM的發(fā)生與胰島素分泌不足密切相關(guān)，隨著病情進(jìn)展，T2DM可累及全身各臟器，出現(xiàn)各種合并癥，影響患者生活質(zhì)量和預(yù)后。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是非酒精因素誘發(fā)的肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，臨床報道顯示，T2DM和NAFLD可合并發(fā)病，但目前對其具體發(fā)病機制尚未完全闡明[2-3]。二甲雙胍是目前臨床治療T2DM的一線藥物，已取得一定成效。利拉魯肽為胰高血糖素樣肽-1類似物，是近年來用于治療T2DM的新藥[4]。另外，吡格列酮為胰島素增敏劑，有助于改善脂質(zhì)代謝，對T2DM治療有積極作用。本研究分析吡格列酮的應(yīng)用效果，觀察兩種治療方案干預(yù)前后肝功能和血清相關(guān)因子變化水平，為優(yōu)化臨床治療方案提供依據(jù)，介紹如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年5月至2021年4月昌江醫(yī)療集團(tuán)昌江黎族自治縣中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的78例T2DM合并NAFLD患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各39例。觀察組患者中男性21例，女性18例；年齡23～66歲，平均年齡（47.79±10.26）歲；病程1～6年，平均病程（4.39±1.06）年；脂肪肝程度：輕度11例，中度15例，重度13例；合并癥：高血壓14例，冠心病12例。對照組患者中男性24例，女性15例；年齡25～63歲，平均年齡（48.08±11.12）歲；病程1～7年，平均病程（4.50±1.03）年；脂肪肝程度：輕度10例，中度16例，重度13例；合并癥：高血壓12例，冠心病10例。兩組患者性別、年齡、T2DM病程、脂肪肝程度及合并癥資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)昌江醫(yī)療集團(tuán)昌江黎族自治縣中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[5]中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)和《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》[6]中NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期患者；②入院前半年有大量飲酒史；③合并有自身免疫性疾病、病毒性肝炎或惡性腫瘤者；④對治療藥物過敏者。

1.2 治療方法 囑患者調(diào)整飲食，適量運動。兩組患者均接受二甲雙胍和利拉魯肽治療。口服二甲雙胍（河北醫(yī)科大學(xué)制藥廠，國藥準(zhǔn)字H20083575，規(guī)格：0.25 g/片），0.25 g/次，3次/d。皮下注射利拉魯肽（丹麥諾和諾德公司，注冊證號J20160037，規(guī)格：3 mL∶18 mg），初始劑量0.6 mg/次，1次/d，可根據(jù)病情加量至1.8 mg/d。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用吡格列酮（煙臺正方制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070229，規(guī)格：15 mg/片）口服治療，15 mg/次，1次/d。3個月為1個療程，兩組患者均治療3個療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者治療效果。治療3個療程后評價療效。顯效：患者臨床癥狀、體征消失，CT和超聲檢查肝臟密度正常；有效：臨床癥狀、體征顯著改善，CT示肝臟密度值增加；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)[7]。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者肝功能和血清相關(guān)因子水平。分別在治療前和治療1個療程后采集患者清晨空腹肘靜脈血3 mL。采用離心機（武漢醫(yī)捷迅安商貿(mào)有限公司，湘長械備20140072號，型號：TDZ5-WS型）以3 000 r/min離心10 min，取上清液送檢。以酶聯(lián)免疫吸附法檢測肝功能和血清相關(guān)因子水平，操作均按試劑盒說明進(jìn)行。肝功能指標(biāo)包括谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）。AST試劑盒均購自艾美捷科技有限公司，ALT試劑盒購自北京博沃爾斯生物科技有限公司，GGT試劑盒購自上海梵態(tài)生物科技有限公司。血清相關(guān)因子包括脂聯(lián)素、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-ɑ），脂聯(lián)素試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司，IL-6和TNF-ɑ試劑盒均購自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（x）表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較行配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較 兩組患者總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組患者整體療效好于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[例(%)]

2.2 兩組患者肝功能水平比較 治療后兩組患者血清AST、ALT及GGT水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)水平比較（U/L，x）

2.3 兩組患者血清相關(guān)因子水平比較 治療后兩組患者血清脂聯(lián)素水平顯著高于治療前，血清IL-6和TNF-ɑ顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后觀察組患者血清脂聯(lián)素顯著高于對照組，血清IL-6和血清TNF-ɑ水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清相關(guān)因子水平比較（x）

3 討論

T2DM與NAFLD關(guān)系密切，胰島素抵抗是二者發(fā)病的共同致病因素。因而，改善胰島素抵抗是T2DM合并NAFLD重要的治療目標(biāo)。二甲雙胍是目前臨床常用的降糖藥物，通過激活腺苷酸活化蛋白激酶，抑制糖異生作用，從而減弱腸壁細(xì)胞對葡萄糖的攝取作用，改善肌肉能量代謝。既往報道顯示，二甲雙胍具有良好的降糖效果，已得到臨床一致認(rèn)可[8]，因此本研究采用二甲雙胍作為降糖基礎(chǔ)用藥。而抑制肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積，防止肝細(xì)胞脂肪變性是阻斷NAFLD病情進(jìn)展的重要方法，利拉魯肽可通過促進(jìn)自噬相關(guān)蛋白1和微管相關(guān)蛋白1-輕鏈3-Ⅱ生成增加，緩解肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積，改善脂質(zhì)代謝紊亂[9]。此外，報道還認(rèn)為，利拉魯肽可通過改善血糖和體質(zhì)量，減輕脂質(zhì)沉積[10]。

吡格列酮是近年來用于臨床的新藥。基礎(chǔ)研究證實，吡格列酮可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，減少細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積[11]，研究還認(rèn)為，吡格列酮對胰島素敏感性具有顯著增強作用，可減輕胰島素抵抗，改善肝功能，抑制肝脂肪變性[12]。陳迪等[13]還認(rèn)為吡格列酮可通過調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分泌功能，降低炎性細(xì)胞因子分泌，緩解胰島素抵抗。本研究也發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清TNF-ɑ和IL-6水平顯著低于對照組，證實吡格列酮可通過調(diào)節(jié)血清因子水平發(fā)揮治療作用。研究還發(fā)現(xiàn)，吡格列酮對肝功能具有顯著改善作用，這可能與其改善脂質(zhì)代謝，減輕或阻斷肝炎病變有關(guān)。脂聯(lián)素可抑制平滑肌細(xì)胞增殖，激活蛋白激酶，改善胰島素抵抗。吡格列酮可通過改善脂聯(lián)素水平達(dá)到抑制NAFLD病理進(jìn)展目的。本研究也顯示，治療后觀察組患者整體療效顯著優(yōu)于對照組，提示吡格列酮與利拉魯肽的聯(lián)合用藥能顯著提高治療效果。臨床偶有吡格列酮增加充血性心力衰竭、骨折等不良反應(yīng)風(fēng)險的報道[14]，但本研究患者未發(fā)現(xiàn)上述不良反應(yīng)，提示其具有較高安全性，但臨床應(yīng)根據(jù)治療情況控制用藥劑量，避免不良事件發(fā)生。

綜上，吡格列酮治療T2DM合并NAFLD療效顯著，安全性高，有助于改善血清脂聯(lián)素、IL-6等疾病相關(guān)因子水平，保護(hù)肝功能，具有較高的臨床應(yīng)用價值。