血小板與淋巴細(xì)胞比值在多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后中的價(jià)值

王曉雪，王芝濤，秦 慧

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，安徽 合肥 230601；2.安徽醫(yī)科大學(xué)血液病研究中心，安徽 合肥 230032）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma）是血液系統(tǒng)第2 位惡性腫瘤[1]，常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有高鈣血癥、腎損傷、貧血和骨破壞[2]，是一種無(wú)法治愈的疾病[3，4]。炎癥反應(yīng)是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。有研究認(rèn)為炎癥因子可以間接反映骨髓微環(huán)境的狀況，在骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、存活、遷移以及耐藥的調(diào)控過(guò)程中起到重要作用[5]。血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）是重要的炎癥指標(biāo)，其與卵巢癌、肺癌等惡性腫瘤預(yù)后密切相關(guān)[6，7]。但PLR 在多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后中的價(jià)值研究尚少，且相關(guān)預(yù)后價(jià)值存在一定爭(zhēng)議。本研究主要分析PLR 在多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015 年1 月-2019 年9 月安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治初診多發(fā)性骨髓瘤患者138 例作為研究對(duì)象，其中男85 例，女53 例；年齡32～91 歲，中位年齡66 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)實(shí)驗(yàn)室或病理學(xué)診斷多發(fā)性骨髓瘤明確；符合中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診療指南[8]（2013 年修訂）中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重感染、其他惡性腫瘤疾病；確診前行放化療；臨床資料不完整。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 收集患者臨床資料，包括一般資料：初診時(shí)年齡、性別、分型、Durie-Salmon（DS）分期、國(guó)際分期系統(tǒng)（ISS）分期、EOCG 評(píng)分；實(shí)驗(yàn)室資料：血紅蛋白、中性粒細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)、血小板與中性粒細(xì)胞比值、血肌酐、血清鈣、白蛋白、乳酸脫氫酶、骨髓漿細(xì)胞比例、有無(wú)髓外病變。依據(jù)受試者工作特征（ROC）曲線確定PLR 的最佳截?cái)嘀挡⒒颊叻譃楦逷LR 組和低PLR 組。

1.3 隨訪 通過(guò)門(mén)診核電話等方式隨訪患者至2021 年7 月1 日，并統(tǒng)計(jì)患者總體生存期（OS），OS 定義為從確診疾病時(shí)間至任何原因所致患者死亡事件發(fā)生或隨訪時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以（n）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；繪制受試者工作操作（ROC）曲線，檢驗(yàn)外周血PLR水平預(yù)測(cè)多發(fā)性骨髓瘤患者生存價(jià)值；通過(guò)Kaplan-Meier 法繪制患者生存曲線，Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型行單因素及多因素分析。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 外周血PLR 最佳截?cái)嘀档拇_定 ROC 曲線分析顯示，RLR 預(yù)測(cè)多發(fā)性骨髓瘤生存最佳截?cái)嘀禐?33.88，其中AUC 為0.600，靈敏度46.60%，特異度76.60%，見(jiàn)圖1。

圖1 PLR 與OS 相關(guān)的ROC 曲線圖

2.2 外周血PLR 與多發(fā)性骨髓瘤患者臨床特征的關(guān)系 高PLR 組和低PLR 組分型、有無(wú)髓外疾病比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組性別、年齡、DS分期、ISS 分期、EOCG 評(píng)分、血紅蛋白、肌酐、血清鈣、白蛋白、乳酸脫氫酶、β2微球蛋白、骨髓漿細(xì)胞比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 外周血PLR 與多發(fā)性骨髓瘤患者臨床特征的關(guān)系（n）

2.3 外周血PLR 在多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后中的價(jià)值截止到末次隨訪日期，中位隨訪時(shí)間為28.05 個(gè)月（1～79 個(gè)月），138 例多發(fā)性骨髓瘤患者共58 例死亡，死亡率為42.03%；高PLR 組中位OS 為29 個(gè)月（1～71 個(gè)月），低PLR 組中位OS 為27 個(gè)月（1～79個(gè)月），組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)圖2。

圖2 高PLR 組和低PLR 組生存曲線圖

2.4 多發(fā)性骨髓瘤患者單因素及多因素預(yù)后分析單因素Cox 分析顯示，EOCG 評(píng)分、血小板計(jì)數(shù)、PLR 水平、乳酸脫氫酶、髓外病變與多發(fā)性骨髓瘤患者OS 有關(guān)；多因素Cox 分析顯示，血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L、PLR≥133.88、乳酸脫氫酶≥250 U/L、髓外病變是影響多發(fā)性骨髓瘤患者OS 的獨(dú)立不良預(yù)后因素，見(jiàn)表2、表3。

表2 多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后生存的單因素分析

表3 多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后生存的多因素分析

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤是一種具有高度異質(zhì)性的血液惡性腫瘤。目前評(píng)估多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后的因素主要包括疾病分期、體能狀態(tài)、年齡和合并癥等[9]，上述主要反映腫瘤細(xì)胞遺傳學(xué)和腫瘤負(fù)荷，但未納入反映免疫功能的標(biāo)記物質(zhì)用于評(píng)價(jià)疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素包括骨髓微小殘留病變（MRD）檢測(cè)及PET 成像，但其價(jià)格高昂，設(shè)備需求高，無(wú)普及性[10，11]。因此，積極尋找新型預(yù)后指標(biāo)對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行全面的預(yù)后評(píng)估具有重要意義。

炎癥細(xì)胞可以分泌細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子，對(duì)細(xì)胞DNA 造成損傷，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、免疫逃逸等，參與了疾病的進(jìn)展。PLR 為血小板計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值，是一種非特異性的炎癥指標(biāo)，可以反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)及水平。已有多項(xiàng)研究表明[12-15]，較高的PLR 水平與前列腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、卵巢癌等實(shí)體腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)，但僅有少數(shù)研究報(bào)道PLR 在多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后中的價(jià)值。

血小板及淋巴細(xì)胞為腫瘤微環(huán)境的組成成分。血小板是參與機(jī)體止凝血、炎癥及腫瘤學(xué)等過(guò)程的重要物質(zhì)。有研究表明[16]，血小板通過(guò)保護(hù)循環(huán)腫瘤細(xì)胞在血管內(nèi)逃避免疫剪切及免疫攻擊，分泌并釋放血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、腫瘤生長(zhǎng)因子β（TGF-β）等因子及相關(guān)蛋白成分，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、黏附、增殖及轉(zhuǎn)移，血小板增多與多種實(shí)體腫瘤及心血管疾病的不良預(yù)后有關(guān)。但在骨髓瘤患者中，血小板減少可能預(yù)示著更差的預(yù)后，這與血小板在實(shí)體腫瘤的預(yù)后價(jià)值表現(xiàn)出不一致的結(jié)果，有研究者認(rèn)為這可能是多發(fā)性骨髓瘤有骨髓受累、骨髓內(nèi)漿細(xì)胞浸潤(rùn)等多種因素所致[17，18]。本研究結(jié)果顯示，血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L 的多發(fā)性骨髓瘤患者在排除其他臨床預(yù)后因素的影響下，生存期較短。淋巴細(xì)胞是體內(nèi)免疫反應(yīng)的重要細(xì)胞成分，B 淋巴細(xì)胞生成受損是活動(dòng)性多發(fā)性骨髓瘤的標(biāo)志性特征。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少時(shí)，其抗腫瘤能力下降，腫瘤細(xì)胞難以消除，有利于腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展。據(jù)報(bào)道[9]，浸潤(rùn)腫瘤的淋巴細(xì)胞數(shù)量增加可能是預(yù)后良好的標(biāo)志之一。趙澤昊等[19]研究發(fā)現(xiàn)，PLR＞135 是多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。崔壯壯等[20]研究發(fā)現(xiàn)，PLR 升高的患者總體生存時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間較降低者短。然而，Li Y 等[21]認(rèn)為PLR 與多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后之間不存在相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，PLR≥133.88 是多發(fā)性骨髓瘤患者的獨(dú)立不良預(yù)后因素。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤患者初診時(shí)高PLR 較低PLR 髓外發(fā)生率高。髓外病變?yōu)楣撬柰饪寺⌒詽{細(xì)胞浸潤(rùn)，可以反映漿細(xì)胞的侵襲能力及疾病的腫瘤負(fù)荷，往往伴有髓外病變預(yù)示著預(yù)后不良，常規(guī)治療欠佳。在排除其他臨床因素干擾后，本研究多因素Cox 分析顯示髓外病變?yōu)椴涣碱A(yù)后的獨(dú)立預(yù)后參數(shù)，因此有無(wú)髓外病變聯(lián)合PLR 可能會(huì)更好地評(píng)估多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后。然而，目前有關(guān)PLR 在多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后中的研究較少，且各項(xiàng)研究之間存在爭(zhēng)議，尚無(wú)統(tǒng)一定論，因此還需要更深入的研究。

綜上所述，PLR 對(duì)初診多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，且PLR 值升高與部分臨床特征有關(guān)，尤其是髓外病變、PLR≥133.88 是OS 的獨(dú)立預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)。