由2 例罕見病引發(fā)的臨床思考

姜秀芳 李娟 王婷 袁兆紅

【中圖分類號】? R4【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）17--03

在兒童保健的常規(guī)查體中，在結束就診時家長經(jīng)常會問到的問題是“我家孩子發(fā)育是否正常？”，由于兒童發(fā)育的多樣性、多變性、系統(tǒng)性、復雜性，以及臨床表現(xiàn)多方面的重疊、交叉或表現(xiàn)不典型，有時臨床醫(yī)生很難用“發(fā)育正常還是不正常”這么簡單的話來回答家長的問題，在對孩子進行系統(tǒng)的查體時，有時我們會發(fā)現(xiàn)一些特殊疾病，這就要求我們臨床醫(yī)生做到早期識別。現(xiàn)分享在查體過程中發(fā)現(xiàn)的2例特殊患兒。

一、病例資料

例1：王XX，男，2月14天，于2020年9月18日生后第一次查體。系G1P1，母孕期血糖高，具體不詳，羊水少，孕后期胎動少，胎心監(jiān)護不通過，38+1周因“胎心異常”選擇剖宮產(chǎn)，出生體重2.4kg，生后因“胎糞吸入”在NICU住院，具體不詳。出院后母乳喂養(yǎng)，吃奶時吸吮無力，吃奶速度慢，每次喂養(yǎng)時間接近1小時，哭聲小，少哭鬧，反應慢，上肢活動少。新生兒疾病篩查通過。無類似家族史。體格檢查：體重3.95kg，身高55.5cm，頭圍36.5cm，前囟平軟。追視反應可引出，重復性欠佳。全身皮膚白皙，稍腫。雙肺呼吸音清，未聞及啰音。心音有力，律齊。腹軟。陰囊內(nèi)未觸及睪丸。四肢肌張力低，股角、腘窩角均180°，足背屈角45°，圍巾征陽性，Moro反射、ATNR引出遲緩，四肢自主活動少，腕下垂，拉起頭背屈明顯，俯臥位周支撐抬頭小于15°，維持時間小于5秒。

例2：董XX，女，39天，于2020年11月26日生后第一次查體。系G1P1，母孕期無異常，足月順產(chǎn)，出生體重2.85kg，出生身長50.0cm，無缺氧窒息病史，新生兒疾病篩查、聽力篩查通過。生后四肢活動少，母乳喂養(yǎng)，吃奶吸吮力及吞咽的協(xié)調性尚可，無嗆咳，睡眠可，大小便無異常。父母非近親結婚，家族史陰性。體格檢查：體重4.4kg，身長55.0cm，頭圍35.0cm，前囟1.5×1.5cm，平軟。會注視人臉及追視人臉范圍達90°，對聲音有易驚的動作。無胸廓凹陷。雙肺呼吸音清，未聞及落音。心音有力，律齊。腹軟。四肢肌張力及肌力低，上肢肌力4級，下肢肌力1級，雙側握持反射均減弱，俯臥位頭不能抬離床面。

二、診斷思路

上述2例病例均存在運動功能異常，其中例1除運動功能異常外，還存在吃奶差，皮膚白皙、腫，隱睪，2例患兒均進行基因檢查，結果如下：

例1檢查結果如下：

檢測結果：發(fā)現(xiàn)受檢者父源性15q11-q13片段缺失變異，染色體核型分析：46，XY。

結果說明：所發(fā)現(xiàn)的15q11-q13片段缺失變異為導致受檢者發(fā)病的致病性變異，父源性15q11-q13片段缺失變異會導致Prader—Willi綜合征

根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)，結合檢查結果，例1診斷為“Prader—Willi綜合征”

Prader—Willi綜合征 （PWS）又稱肌張力低下一智能障礙一性腺發(fā)育滯后一肥胖綜合征、普拉德.威利綜合征，由Prader等[1]于1956年首次報道，是最早被證實涉及基因組印記的遺傳性疾病[2]。國外不同人群的發(fā)病率約為1/10 000～1/30 000，我國缺乏流行病學資料[3-5]。PWS是一種15號染色體異常的疾病，在第15號染色體印跡基因區(qū)（15q11.2）存在基因缺陷。缺陷基因在大腦所有組織區(qū)均有表達，導致了所編碼的小RNA（small RNA）缺少和snRNA的修飾異常，進而出現(xiàn)丘腦功能障礙和發(fā)育延遲[6]。在疾病基因型中父系染色體基因小片段丟失的概率為65-75%、母系單親源二體占20-30%、印記缺陷占1-3%[7]。PWS表現(xiàn)為胎兒期胎動少;新生兒肌張力低，哭聲弱，喂養(yǎng)困難，嬰兒期生長不良，之后出現(xiàn)食欲大增;兒童期因多食導致肥胖癥，呈矮胖外觀，由于下丘腦發(fā)生了病變，患者即使在進食后也沒有飽腹感，而生長激素和促性腺激素的缺乏進一步促使肥胖和代謝綜合征，認知功能損害參差不齊，運動、語言發(fā)育差;青春期以肥胖、性腺發(fā)育不良、學習困難為特征[8]。目前國際上通行的PWS臨床評分標準主要根據(jù)Holm [9] 等于1993年提出、2012年Cassidy等[3]修正后的標準：包括6條主要標準、11條次要標準和8條支持證據(jù)。年齡<3歲總評分5分以上，主要診斷標準達4分即可診斷;年齡I>3歲總評分8分以上，主要診斷標準達5分即可診斷（見下表）。PWS是癥狀性病態(tài)肥胖的重要病因之一，早期診斷和合理干預對改善患兒的生活質量、預防嚴重并發(fā)癥和延長壽命至關重要[2-5，10，11]。PWS的治療應采取綜合管理模式：飲食行為與營養(yǎng)管理;性腺發(fā)育不良及青春期發(fā)育問題的處理;生長激素（GH）治療;、其他內(nèi)分泌問題的處理[12]。

結果說明：

1.SMN1 基因是脊髓肌萎縮（SMA）的致病基因，為常染色體隱性遺傳方式（AR）。

2. SMN2 基因的拷貝數(shù)與 SMA 患者臨床表現(xiàn)相關，普遍認為：SMN2 基因拷貝數(shù)越多，疾病表現(xiàn)相對越輕。

3. 在受檢者 SMN1 基因 7、8 號外顯子發(fā)現(xiàn)的純合缺失變異有可能是導致受檢者發(fā)病的致病性變異，受檢者其父母有 可能均為致病變異攜帶者。

根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)，結合檢查結果，例2診斷為“脊肌萎縮癥”。

脊肌萎縮癥（spinal muscular atrophy，SMA）是一種常染色體隱性遺傳的神經(jīng)肌肉疾病，其疾病特點是脊髓運動神經(jīng)元的變性導致骨骼肌萎縮和普遍性的肌張力減弱[13]，多以周圍神經(jīng)肌肉病變?yōu)槌跏及Y狀。SMA按照發(fā)病年齡和嚴重程度的不同，分為4種臨床類型，分別是SMA I～IV。SMA 的確診依賴于基因診斷，主要致病基因是運動神經(jīng)元基因1（survival motor neuron gene 1，SMN1），同時，SMN2基因（SMN1基因的高度同源基因）[14]和神經(jīng)原凋亡抑制蛋白基（uronal-apoptosis inhibitory protein，NAIP）也被認為是SMA 疾病重要相關基因[15-16]。SMA在正常出生人群中的發(fā)生率大約是1/6000～1/10000，在中國人群中的SMA 相關基因部分缺失攜帶率為1/42[17]。SMA相關基因的部分缺失也會出現(xiàn)在正常人群中，SMN1基因外顯子的部分缺失可以被相關基因功能上彌補，提示SMN1基因缺失致病存在基因劑量效應。同時，這種SMN1基因部分缺失的正常人在后期的生育過程中，可能會擁有SMN基因純合缺失的后代。因此在SMA 的遺傳防治過程中，SMA相關基因篩查具有重要意義[18]。美國FDA 于2016 年12 月23 日批準一種名為Spinraza（ nusinersen） 的新藥用于治療兒童及成人SMA ，這也是FDA 批準的第1 種用于治療該疾病的藥物[19]。DB3C5DA0-053D-4195-A1E6-76518BF48BED

三、思考

在兒童保健查體中到底查什么？是不是測量一下身長、體重、頭圍就可以了？當然沒有這么簡單。在查體過程中要關注一個主體，一是帶養(yǎng)人，另一個是患者。

1.問病史

要詢問帶養(yǎng)人吃奶情況（母乳/配方奶/輔食添加？吃奶量、吃奶速度、每次喂奶時間及兩次奶間隔、吸吮及吞咽情況等）、睡眠情況（過少、過多、晚、哭鬧、不規(guī)律等）、大小便情況、居住環(huán)境、家庭經(jīng)濟狀況、有無家族史、傳染病、寶寶的預防接種史、孕產(chǎn)情況及生后生長情況、肢體活動情況（過多、過少、運動軌跡欠協(xié)調、姿勢及肌張力是否穩(wěn)定等）等。

2.查體

1.先天發(fā)育畸形重要臟器的檢查、外觀檢查（排除先天發(fā)育畸形）;

2.營養(yǎng)狀態(tài)：身長、體重、頭圍、上臂圍、皮下脂肪等;

3.神經(jīng)心理發(fā)育：觀察自主活動情況、與醫(yī)生和帶養(yǎng)人互動情況（視聽及玩具的反應）、運動（自主活動、誘導下或被動活動等，能否完成，完成質量如何）、姿勢、反射、肌張力、肌力、認知、語言、適應情況等。

在查體過程中要詳細，過硬的理論知識及臨床經(jīng)驗的積累是避免漏診、誤診的最有效的保障。在臨床工作中，對于第一次來診的患者，或者隨訪過程中發(fā)現(xiàn)發(fā)育進展緩慢或發(fā)育倒退的患者一定要引起足夠的重視，

參考文獻：

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