半夏白術天麻湯加減聯合依達拉奉治療急性缺血性腦卒中有效性及安全性的系統評價和序貫分析

穆昭威，張晶毓，馬 騰，劉向哲

缺血性腦卒中又稱急性腦梗死，指由缺血缺氧引起的腦組織壞死軟化，導致神經功能缺損綜合征[1]。缺血性腦卒中是腦血管疾病中的一種常見類型，好發于中老年人，具有發病率高、致死高、致殘率高和復發率高等特點，約占我國腦卒中的69.60%[2-3]。依達拉奉是一種新型氧自由基清除劑，主要作用是抗氧化、抗凋亡、保護血管內皮功能等[4]。缺血性腦卒中歸屬于中醫學“中風”的范疇，風痰阻絡證是常見的證型，臨床多采用半夏白術天麻湯加減治療，該方具有化痰息風、健脾祛濕的功效。目前，半夏白術天麻湯聯合依達拉奉治療缺血性腦卒中的相關臨床研究較多，并進行了相關機制探討，但缺乏半夏白術天麻湯加減聯合依達拉奉治療急性缺血性腦卒中的系統評價。本研究納入半夏白術天麻湯加減聯合依達拉奉治療急性缺血性腦卒中的臨床隨機對照試驗(RCT)，對其有效性及安全性進行系統評價，以期為急性缺血性腦卒中臨床應用和試驗研究提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 計算機檢索中國知網(CNKI)、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、萬方(WanFang)、中國生物醫學文獻服務系統(SinoMed)、維普(VIP)，時間為建庫至2020年11月已發表的半夏白術天麻湯加減聯合依達拉奉治療急性缺血性腦卒中的RCT。依據PICOS策略，中文檢索詞包括：“半夏白術天麻湯”“依達拉奉”“缺血性腦卒中”；英文檢索詞包括：“Banxia Baizhu Tianma Soup”“edaravone”“ischemic stroke”，檢索均采用主題詞與自由詞結合的方式。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 半夏白術天麻湯加減聯合依達拉奉治療急性缺血性腦卒中的RCT。

1.2.2 研究對象 所有病人在臨床均確診為缺血性腦卒中，且符合國內或國際缺血性腦卒中診斷標準，其余不限。

1.2.3 干預措施 對照組采用依達拉奉+常規治療；試驗組采用半夏白術天麻湯加減聯合依達拉奉+常規治療

1.3 排除標準 非臨床RCT類文獻；動物實驗類文獻；干預措施不符合納入標準，診斷不明確，療程不明確，結局指標不包括除不良反應外的任意一種；數據不全或有誤的文獻；綜述類、會議報道類、病例報道類文獻；重復發表的文獻。

1.4 結局指標 ①臨床療效：根據全國第四屆腦血管病學術會議(1995)通過的《腦卒中病人神經功能缺損程度評分標準》進行評定；②美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分；③日常生活能力(ADL)，以Barthel指數為主；④血液檢測指標(凝血時間、血小板功能、血漿纖維蛋白原、凝血酶原時間)；⑤腦血流量(CBF)、達峰時間(TTP)；⑥中醫證候積分；⑦安全性指標(不良反應或不良事件等)。

1.5 文獻篩選、資料提取與方法學質量評價 使用EndNote軟件對文獻進行管理，由2名研究者根據納入標準分別對文獻進行篩選，首先閱讀題目、摘要，對符合要求的文獻進一步閱讀全文，對納入的文獻進行交叉核對，有異議的文獻與第3名研究者協商解決，對最終的文獻進行信息提取。參照Cochrane評價手冊5.1.0關于RCT的偏倚風險評估方法，評價條目涉及隨機方法、分配隱藏、對受試者和干預提供者的盲法實施、結局評價盲法實施、結果數據完整性、選擇性報告及其他偏倚來源，每個條目按“低風險”“高風險”“不清楚”進行判定。

1.6 統計學處理 采用RevMan 5.3軟件對數據進行統計學分析。首先進行異質性檢驗，若I2>50%且P≤0.1，表明各研究間異質性明顯，采用隨機效應模型進行Meta分析；若I2≤50%且P>0.1，表明各研究間異質性不明顯，采用固定效應模型進行Meta分析。定性資料采用相對危險度(RR)表示，定量資料采用均方差(MD)或標準化均方差(SMD)表示，計算效應值及95%置信區間(CI)，同時分析異質性來源。若某結局指標納入的文獻≥10篇，采用漏斗圖判斷是否存在發表偏倚。采用 TSA 0.9.5.10 Beta 軟件進行試驗序貫分析(TSA)。

1.7 證據質量GRADE評價 采用國際通用的GRADE系統評價證據質量和推薦等級。根據本次系統評價結果，質量分為高質量、中等質量、低質量與極低質量，本次系統評價納入的研究均為RCT，證據質量由于受偏倚風險、結果精確性和發表偏倚等影響而降低。推薦等級分為“強”“弱”兩種，其中，“強推薦”表示確信該干預措施利大于弊；“弱推薦”表示干預措施有可能利大于弊，但評價者把握不大。

2 結 果

2.1 文獻檢索流程及結果 共檢索到93篇中文文獻，其中中國知網33篇，萬方38篇，維普22篇，英文數據庫0篇；將從各數據庫檢索到的文獻題錄導入NoteExpress 3.2.0軟件，通過軟件查重后剩余50篇，瀏覽題目及摘要后獲得41篇，排除不符合納入標準的文獻13篇，最終納入文獻28篇。詳見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結果

2.2 納入文獻基本特征 共納入28項[5-32]研究，涉及2 309例病人，其中試驗組1 155例，對照組1 154例。所有研究均有明確的納入與排除標準。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

(續表)

2.3 納入文獻方法學質量評價 采用Cochrane手冊評價文獻，11篇[6-7，11，14-17，24，27，29-30]文獻詳細描述了隨機序列的產生，包括4篇[7，15，17，27]隨機數字表法，4篇[11，16，24，30]電腦隨機法，2篇[14，29]隨機抽簽法，1篇[6]隨機對照原則；1篇采用奇數偶數法[5]，偏倚風險為“高風險”；剩余16篇均提及隨機分組但未具體說明，偏倚風險為“不清楚”。所有文獻均未提及分配隱藏及盲法。1篇[30]文獻提到了雙盲法，1篇文獻[29]提到單盲法，偏倚風險為“低風險”。納入的研究均無充分信息判斷是否存在其他重要偏倚風險，文獻方法學質量評價見表2，偏倚風險評估見圖2。

表2 納入文獻方法學質量評價

圖2 納入文獻風險評估圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床療效 22篇文獻[5-6，8-10，12，15-21，23，25-32]報道了臨床療效，共涉及1 859例病人，其中試驗組930例，對照組929例。異質性檢驗結果，P=0.95，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組臨床療效優于對照組，差異有統計學意義[RR=1.28，95%CI(1.23，1.34)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組臨床療效比較的森林圖

2.4.2 NIHSS評分 19篇文獻[5-9，11，13-14，16-19，22-24，26，29，31-32]報道了NIHSS評分，共涉及1 580例病人，其中試驗組790例，對照組790例。異質性檢驗結果，P<0.000 01，I2=93%，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組NIHSS評分低于對照組，差異有統計學意義[MD=-5.46，95%CI(-6.12，-4.80)，P<0.000 01]。敏感性分析或亞組分析無法確定異質性來源，考慮可能NIHSS評分陽性預測作用不理想，易受到病人年齡、性別、基礎疾病、半夏白術天麻湯加減方和用量及治療周期不同等因素有關。詳見圖4。

圖4 兩組NIHSS評分比較的森林圖

2.4.3 ADL評分 21篇文獻[5-11，13-19，22-24，27，29，31-32]報道了ADL評分。其中1篇文獻[32]結果數據不完整，予以排除。20篇文獻共涉及1 671例病人，其中試驗組836例，對照組835例。異質性檢驗結果，P<0.000 01，I2=95%，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組ADL評分高于對照組，差異有統計學意義[SMD=1.82，95%CI(1.28，2.35)，P<0.000 01]。通過敏感性分析或亞組分析無法確定異質性來源，考慮可能與ADL評分陽性預測作用不理想，易受到病人年齡、性別、基礎疾病、半夏白術天麻湯加減方和用量、ADL評價標準及治療周期不同等因素有關。詳見圖5。

圖5 兩組ADL評分比較的森林圖

2.4.4 血液檢測指標

2.4.4.1 凝血時間 4篇文獻[5，7，9，11]報道了凝血時間。異質性檢驗結果，P=0.77，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組凝血時間長于對照組，差異有統計學意義[MD=1.27，95%CI(0.31，0.40)，P<0.000 01]。詳見表3。

表3 Meta分析部分結果匯總

2.4.4.2 血小板功能 4篇文獻[5，7，9，11]報道了血小板功能。異質性檢驗結果，P=0.76，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組血小板功能優于對照組，差異有統計學意義[MD=18.07，95%CI(9.37，26.83)，P<0.000 1]。詳見表3。

2.4.4.3 血漿纖維蛋白原 4篇文獻[5，9，11，28]報道了血漿纖維蛋白原。異質性檢驗結果，P=0.97，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組血漿纖維蛋白原水平低于對照組，差異有統計學意義[MD=-1.65，95%CI(-1.94，-1.36)，P<0.000 01]。詳見表3。

2.4.4.4 凝血酶原時間 3篇文獻[5，9，11]報道了凝血酶原時間。異質性檢驗結果，P=0.69，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：試驗組凝血酶原時間高于對照組，差異有統計學意義[MD=0.72，95%CI(0.37，1.08)，P<0.000 1]。詳見表3。

2.4.5 腦部血流量

2.4.5.1 CBF 4篇文獻[9-11，27]報道了CBF。異質性檢驗結果，P=0.12，I2=48%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組CBF高于對照組，差異有統計學意義[MD=22.26，95%CI(20.71，23.81)，P<0.000 01]。詳見表3。

2.4.5.2 TTP 2篇文獻[9，11]報道了TTP。異質性檢驗結果，P=0.85，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組TTP低于對照組，差異有統計學意義[MD=-2.90，95%CI(-3.96，-1.83)，P<0.000 01]。詳見表3。

2.4.6 中醫證候積分 3篇文獻[6，9，18]報道了中醫證候積分。異質性檢驗結果，P=0.86，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組中醫證候積分低于對照組，差異有統計學意義[MD=-3.41，95%CI(-4.38，-2.44)，P<0.000 01]。詳見表3。

2.4.7 安全性指標(不良反應或不良事件等) 3篇文獻[5，14，18]報道了安全性指標(不良反應或不良事件等)。詳見表4。異質性檢驗結果，P=0.15，I2=47%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義[RR=0.56，95%CI(0.27，1.16)，P=0.12]。詳見表3。

表4 不良反應或不良事件

2.5 證據質量的GRADE評價 應用GRADE 3.2工具對納入的各項研究的結局指標進行證據質量分級，決定證據質量有5個因素：研究的局限性、研究結果不一致性、間接證據、結果不確定性及發表偏倚。結果顯示：半夏白術天麻湯加減聯合依達拉奉治療急性缺血性腦卒中的相關結局指標的證據質量評級多為低級或極低級。詳見表5。

表5 GRADE證據等級評價

2.6 偏倚風險評估 對本次Meta分析納入文獻量>10篇結局指標(臨床療效、NIHSS評分及ADL評分)進行發表偏倚風險評估，繪制漏斗圖觀察偏倚情況。結果顯示：左右不完全對稱，提示存在發表偏倚風險。可能與納入文獻研究質量、樣本量及評分量表不同有關。詳見圖6～圖8。

圖6 臨床療效的漏斗圖

圖7 NIHSS評分的漏斗圖

圖8 ADL評分的漏斗圖

2.7 試驗序貫分析 對臨床進行試驗序貫分析，當Meta分析納入的病例數量未達到足夠的樣本量時，應用試驗序貫分析可最大限度地減少因隨機誤差產生的假陽性結果。納入的文獻中，22篇文獻報道了臨床療效，信息軸設定為累積樣本量，以樣本量為期望信息值(RIS)，Z=1.96的水平線為傳統的顯著性水平線，累計Z值在納入第2個研究是穿越了傳統界值和試驗序貫分析界值，表明納入研究的總樣本量已達到Meta分析所需樣本量，半夏白術天麻湯聯合依達拉奉治療急性缺血性腦卒中臨床療效優于對照組。詳見圖9。懲罰曲線超過傳統界值(Z=1.96)，再次肯定了這個結論。詳見圖10。

圖9 臨床療效的試驗序貫分析

圖10 懲罰統計量分析

3 討 論

本研究系統評價了半夏白術天麻湯加減聯合依達拉奉治療急性缺血性腦卒中的有效性及安全性，結果顯示：半夏白術天麻湯加減聯合依達拉奉及常規基礎治療相較于單純西藥依達拉奉加常規基礎治療效果更好，可提高臨床療效，改善神經功能缺損狀況，提高日常生活能力和凝血時間，改善血小板功能，降低血漿纖維蛋白原，改善凝血酶原時間和CBF，調節腦部血流量TTP，改善中醫證候等。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義，試驗組不良反應極少提示聯合用藥的安全性。因此，結果肯定了聯合用藥的療效，試驗序貫分析顯示臨床療效累計納入的研究穿過了傳統界值和試驗序貫分析界值，再次肯定了臨床療效較好這一結論。

半夏白術天麻湯是由天麻、半夏、白術、茯苓、橘紅、生姜、大棗組合而成，出自清代醫家程國彭的《醫學心悟》，主要功效是化痰息風、健脾祛濕。缺血性腦卒中歸屬于中醫“中風”范疇，半夏白術天麻湯是治療中風病風痰瘀阻證的主方，方中半夏燥濕化痰、降逆止嘔；天麻平肝息風；白術、茯苓健脾祛濕；橘紅理氣化痰，佐治生痰之效；甘草調藥和中，煎加姜棗顧護脾胃[33-34]。風痰瘀阻病人常兼夾其他癥狀，使用本方時，根據病人不同病因、病位、隨癥加減。臨床對進展性腦梗死的常規治療多采用依達拉奉注射液治療，此藥是一種氧自由基清除劑，具有降低氧化酶活性，促進前列環素生成，降低血清炎性因子水平的作用，減少氧自由基生成，減輕腦細胞氧化損傷，減小梗死面積[35]。因此，半夏白術天麻湯加減聯合依達拉奉可減小腦卒中病人梗死面積，促進血流量增加，改善血液流變學狀態，抑制血小板聚集并降低血栓形成風險，進而降低血液黏稠度[36]。

本次系統評價半夏白術天麻湯加減聯合依達拉奉治療急性缺血性腦卒中的有效性及安全性，同時也存在局限性：4篇采用隨機數字表法進行分組，4篇電腦隨機分組，僅有1篇研究采用隨機雙盲，納入文獻未涉及分配隱藏，可能造成偏倚發生，從而影響RCT的真實性；由于目前發表的研究質量普遍偏低，對結論的可信度產生了影響；由于半夏白術天麻湯加減方與劑量不同造成藥物組成改變，增加了偏倚風險及檢索難度，可能增加臨床異質性；中藥處方的外文文獻少，缺少國外研究數據支持。

現有證據表明，半夏白術天麻湯加減聯合依達拉奉治療急性缺血性腦卒中是有效的，但研究文獻有限，質量一般，今后應開展更多設計嚴格的大樣本RCT，為半夏白術天麻湯加減聯合依達拉奉治療急性缺血性腦卒中提供更多循證醫學證據。