藥物涂層球囊治療冠狀動脈支架術后再狹窄的研究進展

唐殿龍，范春雨，李 哲

冠心病是目前全球人群基數最大的慢性病之一。隨著國內醫療技術的創新和對冠心病的認識，經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary interventions，PCI)已成為治療冠心病的主要手段之一。隨著金屬裸支架(bare mental stent，BMS)及藥物洗脫支架(drug-eluting stents，DES)在臨床的不斷應用，支架內再狹窄(in-stent restenosis，ISR)被越來越多的臨床醫生重視，已成為影響病人預后的主要因素之一。有研究顯示，單純行經皮冠狀動脈腔內血管成形術(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)，由于血管彈性回縮，ISR發生率約為50%，雖然BMS和DES的出現極大地降低了ISR發生率，但仍有約10%的病人發生ISR[1]。現就藥物涂層球囊(drug-coated balloon，DCB)在ISR治療中的研究進展進行綜述，以期為臨床治療冠心病提供依據。

1 DCB闡述

目前醫學界普遍認為，DCB由于簡單、有效且安全的優勢在心血管介入領域得到了快速發展。迄今為止，全球上市的DCB有10余種，多數以紫杉醇藥物為基礎，臨床治療ISR的DCB主要是紫杉醇藥物涂層球囊。紫杉醇可抑制細胞增殖，減少新生內膜增生，與β-微管蛋白微管亞基結合，對動脈平滑肌細胞的增殖和遷移具有劑量依賴性抑制作用，進而發揮抑制細胞分裂、遷移、增殖的作用[2]。與DES相比，DCB有如下優勢：①紫杉醇作為涂層基質的藥物活性成分，與其他制劑相比，紫杉醇抗增殖能力更強，提供了有利的局部組織運輸和結合能力，從而對抗新的內膜增生及導致的炎癥反應。②DCB在ISR病變處擴張時，球囊壁與血管壁接觸緊密，藥物釋放的區域較DES的網格結構均勻，避免了部分血管壁無法接觸藥物。③DCB治療后無永久支架置入，不改變血管的原始解剖結構，從而不影響病變血管處的血流動力學，使病人血流動力學穩定、安全。④DCB無金屬支架和多聚物載體的殘留，不會作為異物刺激血管內膜增生，術后晚期血栓形成風險降低，雙聯抗血小板的治療時間較DES縮短。⑤DCB治療病變血管無支架再次植入，為病變血管的再處理提供更多方式，包括再次植入支架、再次行PTCA術等。⑥針對某些特殊人群，如臨床出血風險率高、腎功能不全、近期行外科手術治療和拒絕行PCI的人群等，DCB可能是解決ISR的優選方案[3-5]。

2 DCB在治療ISR的研究現狀

2.1 國外現狀 基于上述優勢，國際已展開多個相關研究及多中心大型試驗證明DCB治療ISR的安全性及有效性。2006年Scheller等[6]將DCB應用于ISR治療中，多中心研究提示DCB可預防PTCA術后再狹窄；應用DCB與第2代DES治療BMS-ISR的3項研究結果顯示，DCB與第2代DES均獲得了良好的臨床效果，該研究1年后隨訪結果證明這兩種治療策略都是有效的，但DCB更具安全性。PACCOCATH ISR Ⅰ和Ⅱ研究中將108例病人納入一項隨機、雙盲、多中心試驗，比較DCB與普通球囊治療ISR病人的療效，結果顯示，接受DCB治療的病人主要不良心血管事件發生率為27.8%，低于普通球囊治療病人的59.3%(P=0.009)[7]。2013年ISAR-DESIRE 3研究納入了402例病人，按照1∶1∶1隨機分為DCB組、DES組及單純PTCA組，同時進行了6～8個月的造影結果隨訪，結果顯示，在血管狹窄方面，DCB與DES療效相當，且優于單純PTCA組[8]。2015年在PEPCAD Ⅱ研究中對比了DCB與DES在BMS-ISR中的療效，結果顯示DCB在6個月、12個月及36個月均有療效，并不劣于DES[9]。2017年研究共納入278例ISR病人，隨機分為紫杉醇DCB組與第2代DES組，主要終點事件為6個月最小管腔直徑(minimal lumen diameter，MLD)，結果表明對于任何類型ISR，DCB的6個月MLD不劣于DES，DCB和DES兩組靶血管血運重建臨床終點比較，差異無統計學意義(P>0.05)[10]。相關研究將DCB作為處理各類ISR的首選治療手段(ⅠA類證據)[11-12]。上述研究奠定了DCB成為治療ISR“金標準”方法的地位。

除紫杉醇DCB外，西羅莫司DCB治療ISR的SABRE研究中納入了60例病人，觀察3 d內的主要心血管不良事件發生情況、6個月內造影結果及1年隨訪情況，結果顯示可能對病人有益，但需進一步對比研究[13]。相關研究顯示，三氧化二砷對抑制新生血管內膜增生和再狹窄具有有益的作用，但相關機制尚未明確，可為DCB提供新的藥物涂層原料[14]。

有學者對DES-ISR發生時間進行分型，納入ISAR DESIRE 3和4的352例病人，分為早期DES-ISR(ISR發生于支架植入的12個月內)及晚期DES-ISR(ISR發生于支架植入的12個月后)，經過1年隨訪，觀察主要不良心臟事件發生情況，結果表明，與晚期DES-ISR病人相比，早期DES-ISR病人臨床事件發生率更高[調整后風險比(HRadj)=1.8，95%CI(1.1，3.0)，P=0.02][15]。可指導臨床醫師對ISR病人發生時間進行評估以選擇更優的治療方案。

2.2 國內現狀 我國近幾年進行了較多類似的對比研究。2014年在我國開展的PEPCAD CHINA是在我國人群中進行的隨機(1∶1)單盲前瞻性多中心試驗，以治療后9個月內晚期管腔丟失率作為主要終點，對比紫杉醇DCB與紫杉醇DES治療ISR的效果，結果顯示，紫杉醇DCB組全因死亡率和心肌梗死發生率低于紫杉醇DES組(P<0.05)，糖尿病、小血管、彌漫性血管內凝血和支架邊緣再狹窄病人晚期管腔丟失率比較，差異無統計學意義(P>0.05)[16]。張晨昀等[17-19]對比了DCB與DES在ISR治療中的療效，結果表明DCB的治療效果與DES相當，甚至更優。熊家瑞等[20]在老年ISR病人中對比了DCB和DES，結果表明，DCB術后遠期治療效果不劣于第2代DES，且出血事件發生率更低。陳飛等[21-23]收集了不同中心的ISR病例，對比了DCB與DES的療效，結果提示DCB療效優于DES。

由于DCB對進入血管后將藥物釋放到病變部位血管壁時間要求較高；與DES對比，DCB整體體積更大，更難通過某些血管，可能削弱甚至消除治療效果，需要介入經驗豐富的臨床醫生進行操作。為此，目前國際上已有RESTORE DCB解決導管輸送至目標病變部位期間藥物被洗掉的問題。一項前瞻性、多中心隨機對照研究RESTORE ISR CHINA納入了240例病人，按照1∶1隨機分組，進行9個月及1年隨訪，主要終點是晚期管腔丟失率，結果顯示，兩種DCB 9個月及1年晚期管腔丟失率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，顯示出RESTORE DCB治療ISR的可能性[24]。

已有大量試驗證明DCB治療ISR的療效不劣于甚至優于DES，但仍存在爭議。崔孔勇等[3]收集了183例DES-ISR病人，經過1年隨訪發現，DCB在我國漢族人群中治療藥物洗脫支架內再狹窄的有效率劣于第2代DES(89.0%與97.2%，P非劣效=0.94)。蔡金贊等[25]觀察長期療效的Meta分析中納入了1 363例病人，最長臨床隨訪研究結果顯示，相較于DCB，新一代DES治療ISR病人可降低靶病變血運重建風險，不增加發生心源性死亡和主要不良心血管事件風險。有研究表明，相較于紫杉醇DCB，使用新一代DES治療ISR的病人可改善糖脂代謝，維持血壓穩定，可能為ISR病人帶來比較好的療效獲益[26]。

3 小結與展望

DCB在臨床中擴大應用，并不斷發展。國內外臨床嘗試應用DCB與其他方式聯合治療ISR探索更優的療效及安全性。崔孔勇等[3]嘗試通過DCB與生物可降解支架聯合治療ISR期望實現在不植入金屬支架同時取得較大的遠期獲益。楊麗霞等[27]嘗試聯合應用準分子激光冠狀動脈斑塊消融術與DCB以提高ISR療效。中醫學在不斷積極嘗試論證各種中藥成分如苦參素、姜黃素抑制血管內皮增生及血栓形成及制作成DCB的可能性[28]。

隨著各種研究及大型多中心實驗的相繼開展，DCB治療各類ISR中確實可能帶來與DES相似甚至更優的療效，且更加安全，同時存在諸多爭議與問題。首先，使用DCB存在彈性回縮的可能，DCB不能有效克服血管彈性回縮，可能使療效受到影響；行DCB后出現嚴重冠狀動脈夾層，需補救性植入支架等問題亟待解決[29]。由于DCB及DES相關技術的不斷更新，今后可能需要更多相關數據進行Meta分析以尋找ISR的最優解決方案。ISR最優的治療可能有兩種途徑：①在現有DCB基礎上繼續增進工藝，將DCB體積進一步縮小，且增加藥物涂層種類，減少藥物在血液中的丟失，使藥物盡可能更多地貼附于病變血管壁上達到治療目的；②在現有DCB的基礎上聯合其他方法治療ISR，如DCB聯合可降解支架及聯合應用準分子激光冠狀動脈斑塊消融術對降低病人再狹窄發生率及不良心血管事件發生率可能較單純DCB與單純DES更有效。