益氣破血化痰方對冠心病室性心律失常病人趨化性細胞因子、冠狀動脈微循環和血管內皮功能的影響

吳 健，陳智龍，陳建強，吳正國，周 潔，劉 欣

冠心病指冠狀動脈發生粥樣硬化后引起心血管堵塞，從而導致心肌缺血、缺氧的心臟病，是常見的心血管疾病之一，隨著老齡化和社會生活節奏加快，我國冠心病發病率呈逐年升高趨勢。室性心律失常是冠心病的常見并發癥之一，病人臨床表現差異較大，部分病人無疼痛或不適感，嚴重心律失常可加重冠心病病情并可能導致猝死[1-2]。臨床治療室性心律失常主要通過抗心律失常藥物或導管射頻消融術等，單純應用抗心律失常藥物存在不良反應，導管射頻消融術雖可有效改善心律失常，但對交界性期前收縮及心動過速等治療存在一定的局限性[3]。室性心律失常屬中醫學“心悸”“怔忡”等范疇，中醫治療室性心律失常具有獨特的優勢。本研究觀察益氣破血化痰方對冠心病室性心律失常病人趨化性細胞因子、冠狀動脈微循環和血管內皮功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月—2020年9月于我院治療的102例冠心病室性心律失常病人，采用隨機數字表法分為中藥聯合組和常規治療組。中藥聯合組51例，男27例，女24例；年齡(62.41±7.33)歲；病程(2.04±0.35)年。常規治療組51例，男29例，女22例；年齡(63.02±7.59)歲；病程(2.17±0.38)年。兩組性別、年齡、病程比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經過醫院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《2020室性心律失常中國專家共識》[4]中冠心病室性心律失常的診斷標準：不同病人臨床癥狀存在一定差異，部分病人無明顯癥狀，部分病人表現為心悸、胸悶、心搏驟停等，因心排血量下降引發的頭暈、乏力、氣促、出汗等。除上述癥狀外，診斷主要依賴心電圖和動態心電圖檢查，符合以下標準1項或幾項：①提前出現寬大畸形的QRS波群，時限≥0.12 s，寬大的QRS波群前無P波，伴有代償完全間歇；②連續3次或3次以上的寬大畸形的QRS波群，時限≥0.12 s，持續時間<30 s，頻率100～250次/min，QRS波群為同一種形態或有不同形態(R-R間距周期600～180 ms)。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]冠心病痰濁閉阻證、氣虛血瘀證辨證要點擬定氣虛痰瘀證，以胸痛、胸悶、氣短喘促為主癥，以自汗、疲倦乏力、心悸不寧、體胖多痰為次癥，舌脈表現為舌質紫黯、舌下脈絡迂曲、舌淡胖或邊緣有齒印、苔濁膩、脈弦滑或細弱。

1.3 納入標準 參照中醫、西醫診斷標準確診為冠心病室性心律失常且中醫辨證為氣虛痰瘀證的病人；年齡18～70歲；臨床病歷資料記錄完整；病人知情同意參與本研究。

1.4 排除標準 合并腦血管疾病、肺功能不全、甲狀腺功能減退、血液系統疾病或惡性腫瘤等重大疾病；經診斷伴有心房撲動或心房顫動、心室撲動或心室纖顫、房室傳導阻滯等；合并肺動脈狹窄或主動脈狹窄等；妊娠期或哺乳期婦女；伴有精神障礙或飲酒高度依賴；近期有影響心律失常藥物服用史。

1.5 方法 兩組入院后均行常規冠心病對癥處理，包括抗血小板聚集、降脂、擴張血管等改善室性心律失常，用藥方案：阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健有限公司生產，批準文號：國藥準字J20171021，規格：每片100 mg)口服，每次100 mg，每日1次；瑞舒伐他汀鈣片[阿斯利康藥業(中國)有限公司生產，批準文號：國藥準字J20170008，規格：每片10 mg]口服，每次10 mg，每日1次；單硝酸異山梨酯緩釋片(阿斯利康制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20030417，規格：每片30 mg)口服，每次60 mg，每日1次；鹽酸胺碘酮片[賽諾菲安萬特(杭州)制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H19993254，規格：每片0.2 g]口服，前2周內每次0.4～1.2 g，每日2次或3次，根據病人個體反應酌情用藥，2周后每日0.2～0.4 g。

中藥聯合組在上述治療基礎上服用益氣破血化痰方，組方：黃芪20 g，太子參15 g，白術9 g，桂枝9 g，川芎15 g，丹參9 g，當歸9 g，茯苓15 g，法半夏9 g，酸棗仁9 g，瓜蔞12 g，薤白9 g，陳皮9 g，枳殼9 g，厚樸15 g，甘草6 g。由我院中藥房代煎，每日1劑，每劑300 mL，早晚餐后分次溫服。以4周為1個療程，兩組均連續治療2個療程，療程結束后統計療效。

1.6 療效評定標準 參照《中醫病證診斷療效標準》[6]評定療效，治愈：病人臨床癥狀及心律失常消失，心電圖等實驗室檢查恢復正常；好轉：病人臨床癥狀或心律失常發作間歇時間延長，心電圖等實驗室檢查有改善；未愈：病人臨床癥狀及心律失常無變化。

1.7 觀察指標 ①比較兩組治療前后各項中醫癥狀分級量化評分，其中心慌癥狀根據輕、中、重程度分別計2分、4分、6分，2分為心慌偶發、休憩后可消失，4分為心慌間或發生、影響日常生活工作但不嚴重，6分為心慌頻發、無法緩解、影響日常生活工作；胸悶癥狀根據輕、中、重程度分別計1分、2分、3分，1分為胸悶偶發且癥狀不明顯、休息后可消失，2分為胸悶間或發生、休息或平復情緒后可改善、輕微影響日常生活工作但不嚴重，3分為胸悶頻發、平躺亦然、伴有刺痛、影響日常生活工作；氣短癥狀根據輕、中、重程度分別計1分、2分、3分，1分為勞累后發作、休憩可緩解、不影響日常生活工作，2分為輕微活動即發作、輕微影響日常生活工作，3分為頻發且平躺亦氣短、影響生活工作；畏寒肢冷癥狀根據輕、中、重程度分別計1分、2分、3分，1分為肢體末梢微微發冷，2分為軀體發冷、近火可輕微緩解，3分為全身自覺發冷且外物不可緩解；神倦體乏癥狀根據輕、中、重程度分別計1分、2分、3分，1分為精神不振、氣力較差、休憩后可緩解，2分為精神疲憊、全身無力、勉強進行工作生活，3分為精神和氣力均嚴重疲乏、需臥床且難以進行生活工作；頭暈癥狀根據輕、中、重程度分別計1分、2分、3分，1分為偶發、不影響生活工作，2分為時有發生、輕微影響生活工作，3分為頻發、無法工作、需用藥控制。②分別于治療前后抽取兩組晨起空腹靜脈血并行血清分離，采用酶聯免疫吸附法測定血清CXC趨化因子16(CXCL16)含量，試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司。③分別于治療前后采用動脈生理檢測儀和屏氣相位對比技術測定，指標包括循環抵抗指數(IMR)和冠狀動脈血流儲備(CFR)。④分別于治療前后抽取兩組晨起空腹靜脈血并行血清分離，采用酶聯免疫吸附法測定血清一氧化氮(NO)、內皮素-1(ET-1)及血管性血友病因子(vWF)。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 中藥聯合組療效優于常規治療組，差異有統計學意義(P=0.007)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后中醫證候積分比較 治療前，兩組心慌、胸悶、氣短、畏寒肢冷、神倦體乏、頭暈評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組心慌、胸悶、氣短、畏寒肢冷、神倦體乏、頭暈評分較治療前降低，且中藥聯合組低于常規治療組，差異均有統計學意義(P<0.001)。詳見表2。

表2 兩組治療前后中醫證候積分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組治療前后血清CXCL16含量比較 治療前，兩組血清CXCL16含量比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清CXCL16含量較治療前降低，且中藥聯合組低于常規治療組，差異均有統計學意義(P<0.001)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清CXCL16含量比較(±s) 單位：μg/L

2.4 兩組治療前后IMR和CFR比較 治療前，兩組IMR和CFR比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組IMR和CFR較治療前均升高，且中藥聯合組高于常規治療組，差異均有統計學意義(P<0.001)。詳見表4。

表4 兩組治療前后IMR和CFR比較(±s)

2.5 兩組治療前后血清NO、ET-1、vWF含量比較 治療前，兩組血清NO、ET-1、vWF含量比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清NO含量較治療前均升高，血清ET-1和vWF含量較治療前均降低，且中藥聯合組優于常規治療組，差異均有統計學意義(P<0.001)。詳見表5。

表5 兩組治療前后血清NO、ET-1、vWF含量比較(±s)

3 討 論

冠心病室性心律失常屬中醫學“心悸”“怔忡”等范疇，《素問·至真要大論》中有“心惕惕如人將捕之” “心澹澹大動”的記載，描述了心悸時的臨床癥狀；《素問·痹論》提到“脈痹不已，復感于邪，內舍于心”，指出脈律不齊和心悸癥狀之間的聯系。心悸之病，病位在于心，中醫認為：“諸血者，皆屬于心”，心主血脈，心氣不足則無力推動血行，心血瘀滯于脈管而致氣血不通，不通則痛，故氣虛為本病之本；脾司掌水谷之精，氣虛不利水濕運化，水飲內停則凝結為痰，痰濁壅塞，心脈不暢，而為悸也，故氣虛為本，痰瘀為標，治療時益氣、活血、痰瘀共治，為氣虛痰瘀證之治則[7-8]。

本研究所用益氣破血化痰方為我院多年臨床實踐所擬經驗方，組方為黃芪、太子參、白術、桂枝、川芎、丹參、當歸、茯苓、法半夏、酸棗仁、瓜蔞、薤白、陳皮、枳殼、厚樸、甘草，方中黃芪、太子參為君藥，黃芪為補氣之圣藥，《本草備要》中記載黃芪“益元氣，壯脾胃”，具有健脾益氣之功效；太子參性平，入心、脾、肺三經，具有益氣健脾、生津潤肺之效，氣健則血行通暢，脾旺則健運化痰，二藥聯用共奏補氣之功。臣藥為白術和桂枝，白術性溫，具有健脾益氣、燥濕利水之功效，同時可增強君藥補氣之功；桂枝可溫陽化氣，以助君藥益氣溫通經脈；佐之川芎、丹參、當歸、茯苓、法半夏、酸棗仁、瓜蔞、薤白、陳皮、枳殼、厚樸、甘草，其中川芎理氣活血，丹參善破舊血、生新血，有活血化瘀之效，當歸補血活血、調經止痛，使氣旺血行；茯苓行水以寧心健脾，法半夏燥濕化痰；酸棗仁寧心安神以平脈律不安；瓜蔞通行脈絡之滯、開散胸中痰結；薤白溫陽散結、行氣導滯；陳皮配伍厚樸可增強理氣健脾之功，又添燥濕化痰之效，枳殼理氣行滯，炙甘草為使藥，調節諸藥藥性并兼引入理之效，全方共奏健脾益氣、充沛心氣、行血活血、散結化瘀之功[9-10]。現代藥理研究表明，對心肌梗死小鼠應用黃芪甲苷后心臟梗死邊緣區血管數目明顯增加，同時超氧化物歧化酶2(SOD2)表達增加，還原性輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶-4(NOX4)表達降低，提示黃芪甲苷具有改善心肌缺血、降低心臟氧化應激反應的作用[11]。浦延鵬等[12]在缺氧/復損傷大鼠實驗中發現，當歸中的揮發油成分可有效降低缺氧/復氧心肌細胞自噬水平，從而緩解心肌損傷；白術中的倍半萜成分可抑制血管平滑肌細胞增殖，從而發揮抗動脈粥樣硬化的作用[13]；丹參中的多類化學成分可抑制血栓氧丙烷合成酶活性，從而抑制血小板聚集[14]。

本研究結果顯示，中藥聯合組療效優于常規治療組，說明益氣破血化痰方治療冠心病室性心律失常療效較好，其作用機制與多種中藥成分的抗動脈粥樣硬化和改善心肌細胞代謝作用有關。冠心病病人動脈粥樣硬化斑塊的形成、發展與CXCL16水平有關。CXCL16作為一類跨模型蛋白水解分子，可促進白細胞游走和活化，趨化激活的T淋巴細胞CD8+亞群，促進炎性因子分泌并加重血管炎癥反應，導致血管平滑肌細胞增殖同時細胞外基質堆積，加速血管壁重建，導致冠狀動脈血液循環不暢[15]。治療后，中藥聯合組血清CXCL16含量下降，同時血清ET-1含量降低，說明病人內皮細胞增殖與趨化程度降低，具有減輕冠狀動脈粥樣硬化程度的作用。臨床評價冠狀動脈微循環改善主要通過動脈生理檢測儀和屏氣相位對比技術進行測定，其中IMR可反映微血管阻力，限制冠狀動脈獲得最大血流，CFR為狹窄區域最大血流與假定無狹窄病變時最大血流比值[16]，治療后中藥聯合組IMR及CFR均高于常規治療組，說明益氣破血化痰方對病人冠狀動脈微循環改善療效較好。血清NO具有抑制血小板聚集并調節血管張力的作用，NO含量升高的同時可抑制血管平滑肌細胞增殖[17]；vWF作為血漿糖蛋白，一般情況下在內皮細胞內合成，血管內皮功能急性損傷后可大量釋放，促進血小板與血管壁的相互作用，加重血小板黏附聚集作用，且有利于脂質沉積，促進動脈粥樣硬化[18]，治療后中藥聯合組血清NO含量高于常規治療組，vWF低于常規治療組，說明益氣破血化痰方對病人血管內皮功能改善效果較好。

綜上所述，益氣破血化痰方治療冠心病室性心律失常療效較好，可有效降低病人CXCL16含量以減輕冠狀動脈粥樣硬化程度，改善冠狀動脈微循環，保護血管內皮細胞，減輕冠狀動脈血管損傷。