血清FGF-23、TGF-β1和sST-2診斷高血壓病人發(fā)生腎損害的臨床價(jià)值

楊 輝，孟 偉

高血壓是臨床常見病，是我國心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，腎臟是高血壓引起靶器官損傷的重要器官之一，且每年高血壓所致的腎功能損害發(fā)病率逐年增高[1]。高血壓腎病早期常無明顯癥狀和體征，常規(guī)檢查表現(xiàn)為陰性，一旦出現(xiàn)腎病，此時(shí)腎臟多數(shù)已不可逆轉(zhuǎn)，故早期診斷和早期治療是改善病人預(yù)后的關(guān)鍵[2]。常規(guī)指標(biāo)如肌酐、尿素氮、尿微量蛋白等指標(biāo)常受到多種生理因素的影響。胱抑素C(CysC)雖能反映腎小球?yàn)V過功能[3]，但不能完全體現(xiàn)高血壓對(duì)腎臟的多種損害。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)-23在高血壓和腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展均發(fā)揮重要的作用，并發(fā)現(xiàn)其水平與高血壓腎病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[4-5]；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1是高血壓病人參與心肌重構(gòu)的重要因子，同時(shí)也是反映腎小球硬化和間質(zhì)纖維化的敏感指標(biāo)[6]；生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2(ST2)是白細(xì)胞介素1受體家族成員之一，可溶性ST2(sST-2)在血液中能檢測(cè)到，且發(fā)現(xiàn)其對(duì)診斷高血壓心功能損害具有重要的臨床意義[7]，但對(duì)高血壓病人腎損害的診斷效能仍存在爭(zhēng)議。本研究分析血清FGF-23、TGF-β1和sST-2水平診斷高血壓病人發(fā)生腎損害的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2020年1月我院收治的原發(fā)性高血壓病人204例，作為高血壓組，其中男108例，女96例，年齡35～69(53.76±12.76)歲。根據(jù)高血壓分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，204例病人中1級(jí)61例，2級(jí)67例和3級(jí)76例。根據(jù)估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)將病人分為腎功能正常組107例[eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)]，輕度腎功能不全組42例[eGFR 60～<90 mL/(min·1.73 m2)]和中重度腎功能不全組55例[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)]。選取同期在我院行健康體檢者45名作為對(duì)照組，其中男26名，女19名，年齡36～79(52.18±13.45)歲。兩組年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 高血壓分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)國際高血壓血壓分級(jí)：收縮壓≥180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓≥110 mmHg為3級(jí)；收縮壓160～179 mmHg，舒張壓100～109 mmHg為2級(jí)；收縮壓140～159 mmHg，舒張壓90～99 mmHg為1級(jí)。

1.2.2 血液標(biāo)本留取 病人入院時(shí)和對(duì)照組體檢時(shí)于清晨抽空腹肘部靜脈血約5 mL，將標(biāo)本靜置約30 min，以3 000 r/min離心15 min，離心半徑為15 cm，留取上清液。

1.2.3 血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清，按照試劑盒說明書操作，采用FGF-23、TGF-β1、sST-2和CysC抗體制成固相抗體，將抗體包被微孔板，并將加入含有FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC的待測(cè)樣本，形成抗原抗體復(fù)合物及酶結(jié)合物，充分溫育后進(jìn)行洗滌，并加入顯色劑，終止反應(yīng)，在450 nm處測(cè)定OD值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算血清FGF-23、TGF-β1、sST-2和CysC含量。所有試劑盒均購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司。

1.2.4 觀察指標(biāo) 觀察高血壓組和對(duì)照組血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平變化；分析血清FGF-23、TGF-β1、sST-2和CysC水平的關(guān)系及與高血壓分級(jí)和腎臟功能關(guān)系；血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平預(yù)測(cè)高血壓腎功能損害的診斷效能。

2 結(jié) 果

2.1 高血壓組和對(duì)照組血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平比較 高血壓組血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。詳見表1。

表1 高血壓組和對(duì)照組血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平比較(±s)

2.2 不同高血壓分級(jí)血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平比較 高血壓3級(jí)和2級(jí)血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平高于1級(jí)病人(P<0.01)，且高血壓3級(jí)血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平高于2級(jí)病人(P<0.01)。詳見表2。

表2 不同高血壓分級(jí)血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平比較(±s)

2.3 不同腎功能高血壓病人血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平比較 輕度腎功能不全組和中重度腎功能不全組血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平高于腎功能正常組(P<0.01)，中重度腎功能不全組血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平高于輕度腎功能不全組(P<0.01)。詳見表3。

表3 不同腎功能高血壓病人血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平比較(±s)

2.4 血清FGF-23、TGF-β1和sST-2 水平診斷高血壓腎功能損害的效能 血清FGF-23、TGF-β1和sST-2診斷高血壓病人發(fā)生腎功能損害的效能優(yōu)于CysC。將FGF-23、TGF-β1和sST-2進(jìn)行二元Logistics分析，詳見表4。回歸方程為0.067×XFGF-23+0.152×XTGF-β1+0.017×XsST-2 -22.99，F(xiàn)GF-23、TGF-β1與sST-2三者聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度為88.7%，特異度為94.4%，AUC為0.968，優(yōu)于FGF-23、TGF-β1和sST-2。詳見表5、圖1。

表4 高血壓病人發(fā)生腎損害的影響因素分析

表5 血清FGF-23、TGF-β1、sST-2 和CysC水平診斷高血壓腎功能損害的效能

圖1 血清FGF-23、TGF-β1、sST-2和CysC診斷高血壓腎功能損害的ROC曲線圖

2.5 高血壓病人發(fā)生腎功能損害血清FGF-23、TGF-β1和sST-2的相關(guān)性分析 高血壓病人發(fā)生腎功能損害時(shí)，血清FGF-23水平與TGF-β1(r=0.687，P<0.01)和sST-2(r=0.726，P<0.01)呈正相關(guān)，血清TGF-β1與sST-2水平呈正相關(guān)(r=0.816，P<0.01)。

3 討 論

高血壓常引起腎功能損害，早期判斷腎功能損害是治療的關(guān)鍵。血清尿素氮、肌酐和內(nèi)生肌酐清除率是臨床常用的反映腎功能的指標(biāo)，但早期判斷腎功能具有較多的限制，用于判斷Ⅰ期和Ⅱ期腎功能損害無明顯差異。血清CysC優(yōu)于傳統(tǒng)腎功能指標(biāo)，是目前常用的評(píng)價(jià)早期腎功能損害的敏感與特異指標(biāo)。本研究評(píng)估FGF-23、TGF-β1、sST-2診斷高血壓腎損害的效能，同時(shí)與CysC進(jìn)行比較。

FGF-23是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族成員，主要在成骨細(xì)胞表達(dá)，隨著血液循環(huán)可到達(dá)腎臟，與受體結(jié)合后參與機(jī)體的鈣磷代謝，并調(diào)節(jié)甲狀旁腺素分泌，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生生物效應(yīng)[8]。FGF-23通過調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷代謝，與維生素D和甲狀旁腺素形成反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)，通過骨-腎-甲狀旁腺-腸道軸的動(dòng)態(tài)平衡發(fā)揮對(duì)腎臟的調(diào)節(jié)作用[9]。本研究結(jié)果顯示，高血壓組血清FGF-23水平高于對(duì)照組，且隨著高血壓分級(jí)加重而升高，說明FGF-23水平與高血壓嚴(yán)重程度有關(guān)，與相關(guān)研究結(jié)果[10]一致。同時(shí)結(jié)果顯示，中重度腎功能損害組血清FGF-23水平高于輕度腎功能損害組和腎功能正常組，且輕度腎功能損害組高于腎功能正常組。有研究顯示，血清FGF-23水平是慢性腎病嚴(yán)重程度和死亡的重要標(biāo)記物，已用于評(píng)價(jià)高血壓腎功能損害[11-12]。血清FGF-23水平判斷早期腎損害方面研究較少，本研究結(jié)果顯示，血清FGF-23為135.33 ng/L時(shí)，靈敏度為76.3%，特異度79.4%，AUC為0.835，預(yù)測(cè)高血壓病人發(fā)生腎功能損害高于CysC，說明血清FGF-23對(duì)高血壓發(fā)生腎功能損害具有較高的診斷效能。

TGF-β1是一種多功能的細(xì)胞生長(zhǎng)因子，可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，參與組織纖維化和瘢痕形成，對(duì)免疫反應(yīng)具有明顯的抑制作用[13]。本研究結(jié)果顯示，高血壓組血清TGF-β1水平高于對(duì)照組，并隨著高血壓分級(jí)加重而升高，與文獻(xiàn)報(bào)道[14]一致。高血壓病人血清TGF-β1水平升高，且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)[15]。血清TGF-β1參與高血壓心肌重構(gòu)、動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過程。TGF-β1參與高血壓的機(jī)制[16-17]：一方面TGF-β1通過抑制一氧化氮產(chǎn)生，增加縮血管物質(zhì)如內(nèi)皮素產(chǎn)生；另一方面TGF-β1可重塑血管結(jié)構(gòu)增加外周阻力，導(dǎo)致血壓增高，且TGF-β1可增加細(xì)胞外間質(zhì)在血管內(nèi)沉積，導(dǎo)致血管順應(yīng)性下降。本研究結(jié)果顯示，血清TGF-β1水平隨著腎功能損害程度增加而升高，說明TGF-β1參與腎臟損害的病理生理過程[18]。TGF-β1引起腎臟細(xì)胞肥大，細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，導(dǎo)致腎小球肥大發(fā)生腎臟硬化，同時(shí)腎臟是降解TGF-β1的重要器官，腎功能損害發(fā)生，機(jī)體清除血清TGF-β1能力降低，導(dǎo)致血清TGF-β1水平升高，從而加重腎臟損害[19]。本研究結(jié)果顯示，血清TGF-β1為40.23 μg/L時(shí)，靈敏度為77.3%，特異度為87.9%，AUC為0.874，診斷效能高于CysC，說明血清TGF-β1對(duì)高血壓病人發(fā)生腎功能損害具有重要的診斷價(jià)值。

sST-2是白細(xì)胞介素-33的特異度配體，sST-2參與高血壓病人心肌重構(gòu)和心肌纖維化的病理生理過程，且其在心力衰竭的診斷和治療過程具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值[20]。sST-2為一種機(jī)械應(yīng)力產(chǎn)生的誘導(dǎo)蛋白，與白細(xì)胞介素-33結(jié)合后，可阻斷白細(xì)胞介素-33/sST-2信號(hào)通路，加重心肌重構(gòu)和心室功能障礙[21]。本研究結(jié)果顯示，高血壓組血清sST-2水平高于對(duì)照組，且隨著高血壓分級(jí)加重而升高，說明血清sST-2水平與高血壓有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，血清sST-2水平隨著腎功能衰竭嚴(yán)重程度增加而升高。血清sST-2與腎功能嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性[22]。有研究顯示，血清sST-2水平不受腎功能影響，且對(duì)心功能不全病人發(fā)生腎功能不全有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[23]。本研究結(jié)果顯示，血清sST-2為531.07 μg/L時(shí)，靈敏度69.1%，特異度為91.6%，AUC為0.867，高于CysC的診斷效能，說明sST-2對(duì)高血壓病人發(fā)生腎功能損害具有較高的診斷價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合檢測(cè)FGF-23、TGF-β1和sST-2對(duì)血壓病人發(fā)生腎功能損害具有較高的診斷效能，靈敏度為88.7%，特異度為94.4%，AUC為0.968，優(yōu)于FGF-23、TGF-β1和sST-2單一指標(biāo)檢測(cè)，說明單一指標(biāo)之間具有一定的互補(bǔ)性。同時(shí)相關(guān)性分析結(jié)果顯示，F(xiàn)GF-23、TGF-β1和sST-2兩兩指標(biāo)之間呈正相關(guān)，具體機(jī)制需進(jìn)一步研究。

綜上所述，血清FGF-23、TGF-β1和sST-2水平與高血壓嚴(yán)重程度和腎損害具有明顯相關(guān)性，聯(lián)合檢測(cè)有助于提高高血壓病人發(fā)生腎功能損害的早期診斷。