加味升陷湯聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療慢性射血分數降低的心力衰竭病人的臨床療效觀察

李建華，王明珠，姚 磊，符德玉

心力衰竭是由于心臟結構及功能異常導致心室收縮及舒張功能障礙的一組復雜臨床綜合征[1]，是一種遷延不愈的慢性疾病，其死亡率和再住院率居高不下，成為心血管疾病防控的最后戰場[2]。研究顯示，慢性心力衰竭(CHF)的5年病死率約為50%，10年病死率可高達90%[3]。隨著我國老齡化社會的不斷加劇，心力衰竭患病率、再住院率及社會醫療支出逐年攀升，使我國社會居民健康面臨巨大挑戰。《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]根據左室射血分數(LVEF)將心力衰竭分為3種類型：射血分數降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)、射血分數保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)和射血分數中間值的心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF)，數據顯示，我國慢性HFrEF病人約占心力衰竭病人的40.2%，該類病人臨床癥狀往往較其他兩種更加嚴重，病人的心功能、運動耐量及生活質量更差，治療效果及預后不佳[4]。臨床上西醫對心力衰竭的治療主要以改善臨床癥狀和延緩/抑制心室重塑為主，輔以外科手術或器械植入進行治療，但是遠未達到滿意的療效。中醫通過辨證論治，采用中西醫結合方案診治心力衰竭臨床療效確切。本研究運用加味升陷湯聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉片(諾欣妥)治療慢性HFrEF病人，觀察其臨床療效及安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2021年1月上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院心血管內科的70例慢性心力衰竭病人，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組35例，其中，對照組男18例，女17例；年齡43～74(64.96±7.62)歲；病程3～14(7.11±2.18)年；心功能Ⅱ級16例，心功能Ⅲ級19例；合并冠心病15例，擴張型心肌病8例，高血壓性心臟病6例，其他6例；觀察組男20例，女15例；年齡41～75(65.29±7.88)歲；病程4～13(6.86±1.91)年；心功能Ⅱ級18例,心功能Ⅲ級17例；合并冠心病17例，擴張型心肌病6例，高血壓性心臟病5例，其他7例。兩組病人一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①年齡35～75歲；②符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]中慢性心力衰竭診斷，紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅱ級或Ⅲ級，LVEF<40%；③符合《醫學衷中參西錄》[5]“大氣下陷”：氣短不足以息；努力呼吸，其狀若喘，動則加劇的臨床主癥之一；④沙庫巴曲纈沙坦鈉片劑量滴定至每次100 mg，每日2次；⑤病人及家屬均知情且自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：①嚴重肝、腎功能不全；②精神障礙者；③嚴重心律失常、急性心肌梗死、肥厚性心肌病、梗阻性心肌病、縮窄性心包炎、瓣膜性心臟病、心包填塞、大量心包積液、感染性心內膜炎者；④嚴重感染者；⑤肺栓塞、原發性/繼發性肺動脈高壓、慢性阻塞性肺疾病者；⑥年齡<35歲或>75歲者；⑦妊娠或哺乳期婦女；⑧研究藥物過敏者、臨床資料不全者或正在參與其他臨床試驗者。

1.3 治療方法 常規西藥基礎治療：治療方案參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]，給予琥珀酸美托洛爾緩釋片(阿斯利康制藥有限公司生產，國藥準字J20150044)每次47.5～95.0 mg，每日1次；螺內酯片(上海福達制藥有限公司，國藥準字H31020841)每次20 mg，每日1次；加用或不加用呋塞米片(上海朝暉藥業有限公司生產，國藥準字H31021074)每次20 mg，每日1次，或地高辛(上海上藥信誼藥廠有限公司生產，國藥準字H31020678)每次0.125 mg，每日1次。對照組：常規西藥基礎治療加用沙庫巴曲纈沙坦鈉片(諾華制藥有限公司生產，國藥準字J20190002)每次100 mg，每日2次。觀察組：在對照組治療方案基礎上加用加味升陷湯，組方中藥為黃芪22 g，知母11 g，柴胡6 g，桔梗6 g，升麻4 g，豬苓15 g，玉米須30 g，均由煎藥房統一制備，每日1劑，分早晚溫服。兩組均連續用藥8周。

1.4 觀察指標及臨床評分標準

1.4.1 觀察指標 于治療前后進行超聲心動圖、生活質量等指標監測。①超聲心動圖檢測左室舒張末期內徑(LVEDD)、LVEF；②6 min步行試驗(6MWT)：在平直路面盡可能快的行走6 min并測試行走距離；③明尼蘇達心力衰竭生活質量量表(MLHFQ)評分：分數越高提示生活質量越差；④采集晨起空腹靜脈血5 mL，分離血清，采用放射免疫法檢測血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)、N末端B型腦鈉肽原(NT-proBNP)水平；⑤安全性指標：治療前病人血、尿、便常規，血清鉀、鈉、氯水平，肝、腎功能及心電圖。

1.4.2 臨床癥狀評分標準 ①Lee氏心力衰竭評分：包括呼吸困難(輕度或中度勞力性呼吸困難計1分；陣發性夜間呼吸困難或勞力性呼吸困難計2分；端坐呼吸或夜間咳嗽計3分；休息時呼吸困難并上述表現計4分)、肺部啰音(一側肺底啰音計1分；兩側肺底啰音計2分；啰音范圍不限于兩肺底計3分)、浮腫[下肢浮腫(+)計1分；下肢浮腫(++)～(+++)計2分；全身性浮腫計3分]，肝大(右肋下≤1.5 cm計1分；右肋下>1.5～3.0 cm計2分；右肋下>3.0 cm計3分)、頸靜脈[頸靜脈充盈、肝頸征(+)計1分；頸靜脈零度水平3 cm以上計2分]、胸片(肺淤血征計1分；間質水腫計2分；肺水腫并胸腔積液計3分)。②中醫證候積分：根據《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6]統計治療前后病人中醫證候積分，依據病情輕重，按照無、輕、中、重分別計0分、2分、4分、6分，分值越高提示病情越嚴重。

1.5 臨床療效評價

1.5.1 中醫證候療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6]，顯效為治療后中醫證候積分減少≥70%；有效為治療后中醫證候積分減少30%～70%；無效為治療后中醫證候積分減少<30%；惡化：治療后中醫證候積分超過治療前。

1.5.2 臨床療效評定 根據《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]評定臨床療效，顯效為臨床癥狀、體征明顯消失，證候積分減少≥70%；有效為臨床癥狀、體征明顯好轉，證候積分減少50%～<70%；無效為臨床癥狀、體征無明顯改善，證候積分減少<50%；加重為治療后積分超過治療前積分。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 兩組中醫證候療效比較 觀察組中醫證候療效總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組病人中醫證候療效比較

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組臨床療效總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組病人臨床療效比較

2.3 兩組臨床癥狀評分比較 治療后，兩組病人Lee氏心力衰竭評分、中醫證候積分和MLHFQ評分均較治療前降低，差異均有統計學意義(P<0.05)，且觀察組治療后Lee氏心力衰竭評分、中醫證候積分和MLHFQ評分均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組病人臨床癥狀評分比較(±s) 單位：分

2.4 兩組心功能比較 治療后，兩組LVEDD降低，LVEF和6MWT升高，差異均有統計學意義(P<0.05)，與對照組比較，觀察組LVEDD降低，LVEF和6MWT升高更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后心功能比較(±s)

2.5 兩組AngⅡ、ALD及NT-proBNP比較 治療后，兩組AngⅡ、ALD及NT-proBNP水平均較治療前降低，差異均有統計學意義(P<0.05)，且觀察組治療后AngⅡ、ALD及NT-proBNP水平均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組AngⅡ、ALD及NT-proBNP含量比較(±s) 單位：pg/mL

2.6 安全性指標比較 研究期間兩組病人血、尿、便常規，肝、腎功能及心電圖均未見明顯異常。觀察組出現消化道反應1例，頭暈乏力1例，低血鈉1例，不良反應發生率為8.57%；對照組出現低血鉀1例，低血壓1例，頭暈乏力2例，不良反應發生率為11.43%。兩組病人不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，對癥處理后改善，未見其他明顯不良反應，安全性良好。

3 討 論

心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段，多伴有心臟結構和/或功能的改變，臨床表現以呼吸困難、疲乏和液體潴留為主，具有患病率高、再住院率高、病死率高、醫療費高等特點[7-8]。而臨床上慢性HFrEF病人臨床癥狀明顯、反復難愈，慢性HFrEF的治療目標是改善病人癥狀及預后，降低再入院率和死亡率。傳統的“金三角”藥物已被證實可有效改善慢性HFrEF病人臨床心力衰竭指標[9]。近年來治療心力衰竭新藥研制有突破性進展，諾欣妥作為心力衰竭治療的一個里程碑，具有抑制腦啡肽酶和AngⅡ受體的雙重作用[10]；鈉-葡萄糖轉運蛋白-2i(SGLT-2i)抑制劑達格列凈能降低HFrEF病人的心血管死亡或因心力衰竭再住院風險[11]。而傳統的“金三角”治療抑或是“新四聯”治療時代，主要是通過抑制神經內分泌系統過度激活，抑制或延緩心室重塑，改善慢性 HFrEF 病人心功能及遠期預后，但長期使用會出現不同程度的副作用。中西醫結合方案對治療HFrEF具有獨特的優勢，能夠有效改善病人臨床癥狀，提高運動耐力，不良反應較單純西醫治療明顯減少[12]。

中醫學未見“心力衰竭”病名，古籍僅記載了關于心力衰竭類似的病證。目前研究發現，最早記錄“心衰”二字的古籍是王叔和的《脈經》一書，且古籍中“心衰”二字主要是針對病機來闡述的，與現代醫學心力衰竭的概念不可相提并論[13]。清末醫家張錫純潛心研究《內經》的宗氣理論，闡述了大氣虛乏甚至下陷的臨床特征，提出大氣下陷之說，并創立了基本方——升陷湯。而中醫學認為慢性心力衰竭的病機關鍵為心氣虛衰，久則衍生其他兼夾證。臨床研究顯示，以升陷湯為基礎方加減治療慢性心力衰竭，可明顯改善病人臨床癥狀和心功能[14-17]。本研究基于益氣升陷的經典名方升陷湯，結合臨床經驗采用加味升陷湯治療慢性HFrEF，方中黃芪為君藥，補氣又升氣；知母涼潤為佐藥，制約黃芪溫熱之性；柴胡、升麻合為臣藥，引大氣上升，推動血液輸布全身；桔梗為使藥，載諸藥上達胸中；配以味甘淡、性平之豬苓和玉米須，使邪有出處，縱覽全方，既益氣升陷，又利水消腫，配伍恰當，與本病病因病機相吻合，療效確切。

本研究結果顯示，治療后觀察組中醫證候療效和臨床療效總有效率均高于對照組(P<0.05)，觀察組病人Lee氏心力衰竭評分、中醫證候積分和MLHFQ評分較對照組下降更明顯(P<0.05)。治療后，觀察組6MWT及NT-proBNP水平改善程度均優于對照組(P<0.05)，表明加味升陷湯聯合諾欣妥治療慢性HFrEF病人療效顯著，能夠更好地改善病人臨床癥狀，提高運動耐量及生活質量，且6MWT和NT-proBNP作為心力衰竭臨床便捷可靠的評估指標，對臨床病情發展、預后均可提供一定的依據[18-19]。心力衰竭發生發展的基本機制與心室重塑有關[20]，在初始的心肌損傷以后，有多種內源性神經內分泌因子的激活，神經內分泌細胞因子的長期、慢性激活促進心室重塑，加重心肌損傷和心功能惡化，后者又進一步激活神經內分泌細胞因子，形成惡性循環。神經內分泌的激活主要表現為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的激活，致其主要的效應激素AngⅡ和醛固酮水平顯著升高[21-22]，因此，西醫治療的核心以神經內分泌拮抗劑為主，而隨著中醫藥研究的不斷深入，中西醫結合治療心力衰竭被廣泛重視。研究表明，中醫藥可以作用于心力衰竭過程的多個重要病理環節，中藥復方具有活性成分多樣、作用靶點豐富等特點[23]。本研究結果顯示，治療后，兩組病人LVEDD降低、LVEF升高，且觀察組較對照組更明顯(P<0.05)，治療后兩組病人AngⅡ和ALD水平明顯降低，且觀察組下降更明顯(P<0.05)，表明加味升陷湯聯合諾欣妥治療慢性HFrEF可能更有利于抑制心室重塑的進程，改善病人心功能。

綜上所述，加味升陷湯聯合諾欣妥治療慢性HFrEF安全有效，可以明顯改善病人臨床癥狀及心功能，抑制心室重塑進程，提高病人生活質量。