神經電刺激促醒技術臨床應用的研究進展

王學敏，段虎斌，趙學明

腦損傷后意識障礙(DOC)是常見的神經外科急重癥，常由腦缺血、缺氧、葡萄糖供給不足、酶代謝異常等因素引起，最終導致網狀結構功能損害和腦活動減退。意識障礙常見的表現有嗜睡、意識模糊、昏睡和譫妄，嚴重者可表現為昏迷，也有一些特殊類型的意識障礙，如最小意識狀態(MCS)、持續植物狀態(PVS)、無反應性覺醒綜合征(UWS)及植物人狀態(VS)等。研究表明，病人意識障礙持續的時間越長，預后越差，康復所需時間越長[1]。國內研究證實，腦損傷病人的中樞神經系統在受損早期結構與功能有較大的可塑性，部分細胞功能經過治療可得到一定的恢復，從而降低致殘率及死亡率[2]。隨著科學技術的發展，發現神經電刺激是恢復DOC病人意識狀態可能的有效方法。目前，涉及意識障礙促醒技術的神經電刺激主要有正中神經電刺激(MNES)、迷走神經電刺激(VNS)、脊髓電刺激(SCS)、經顱直流電刺激(tDCS)和深部腦電刺激(DBS)等。本研究對神經電刺激促醒技術的作用機制和研究進展進行綜述，以期為臨床治療DOC提供依據。

1 MNES

MNES是通過微電流刺激右側或雙側正中神經達到促醒目的的治療手段，是一種無創、簡便、有效的治療方法。臨床大樣本對照研究證實，MNES操作簡便、無創傷、副作用少，促醒效果確切，能明顯改善病人預后。Cooper等[3]在進行肌肉電刺激促進癱瘓肢體肌力恢復時意外發現，交叉效應導致未受刺激的手臂近端肌力也得到改善，此發現引起MNES促醒的發展，并且在后續的右正中神經電刺激(RMNS)促醒時發現，在治療的最初幾天，未受刺激的左手可能會出現鏡像運動，這種動態交叉效應預示著電刺激昏迷病人大腦半球通過胼胝體重新激活，進一步證明了MNES的有效性，但多年來仍無法明確其具體作用機制。

目前，針對MNES的作用機制主要有以下幾種觀點。Cooper等[4]研究顯示，MNES可能的作用機制為：①增加腦血流量；②促進多巴胺及去甲腎上腺素的釋放；③增強腦電活動，即外周神經電刺激的傳入使腦干網狀系統和大腦皮質保持興奮狀態，實驗發現，在施加MNES幾分鐘后，腦血流量明顯增加，并且檢測到血液中多巴胺及去甲腎上腺素含量明顯上升，這些神經遞質能激活上行網狀激活系統(ARAS)，可能與神經電刺激激活酶內特基底前腦核(NBM)有關，NBM是皮層膽堿能系統的起源，對皮層活動水平和認知過程十分重要。Feng等[5-6]研究顯示，MNES促醒機制與前額葉皮質興奮性遞質增加相關，即促食欲素A(Orexin-A)及其受體食欲素1型受體(OX1R)的表達增加；動物實驗表明，在對昏迷大鼠模型施加MNES后Orexin-A及其受體OX1R表達量增加，大鼠意識恢復程度較未行MNES大鼠高，且對行MNES大鼠注射OX1R拮抗劑后大鼠意識狀態下降，這一實驗表明，MNES促醒機制可能與前額葉皮質釋放的興奮性遞質增加有關。Gobbo等[7]認為MNES促醒機制可能與神經營養因子有關，包括神經生長因子(NGF)和腦源性神經營養因子(BNDF)，其在神經可塑性中發揮重要作用，還可將沉默的突觸轉化為功能性突觸，將暫時性全腦缺血的大鼠安置在一個豐富的環境中，大鼠的BNDF水平明顯增加。還有實驗表明，通過暴露在豐富的環境中，NGF被逆行輸送到基底前腦，增強其膽堿能活性[8]，Luijpen等[9]研究顯示，外周電刺激可被認為是一種豐富的環境，可以引發類似的序列事件，Buitrago等[10]研究顯示，其機制可能與神經電刺激對海馬神經元的保護作用相關，其缺血缺氧動物實驗證明，缺血缺氧性腦損傷主要發生部位在海馬及小腦，施加電刺激后，海馬損傷程度明顯下降，而小腦損傷無明顯變化。Kwan等[11]一項功能性核磁成像(fMRI)研究發現，施加疼痛程度的右正中神經電刺激可激活前扣帶回皮層(ACC)，ACC與NBM直接相關并參與喚醒。目前，關于MNES研究很多，但尚無統一觀點，仍需進一步研究其作用機制，為臨床實踐提供理論基礎。

2 VNS

VNS最初被應用于治療難治性癲癇、認知功能障礙、雙相情感障礙、難治性抑郁癥和叢集性盤頭痛等疾病。國外專家在治療過程中意外發現VNS可減少病人嗜睡時間、延長覺醒時間，但具體機制尚不清楚[12-13]。迷走神經傳入纖維主要終止于孤束核，并通過孤束核參與去甲腎上腺素能、膽堿能和5-羥色胺能大腦通路。黃菲菲等[14-16]研究顯示，其機制可能與調節前額葉皮質神經遞質水平有關；動物實驗表明，VNS可上調H1R、5-羥色胺2A受體、Orexin-A及其受體OX1R等興奮性神經遞質的表達，下調抑制性神經遞質γ-氨基丁酸b1受體的表達，經VSN的大鼠模型意識水平明顯高于未經VSN大鼠，這可能是VNS促醒機制之一。迷走神經還有少部分傳入纖維終止于三叉神經脊束核、網狀結構和疑核等，可直接投射到大腦皮層，也可間接通過孤束核到達ARAS，VNS可增強ARAS信號輸入，進而達到促醒效果[17]。也有研究顯示，VNS促醒與其提高前額葉皮層、網狀結構和下丘腦等與覺醒關系緊密的腦功能區血流量有關[18]，VNS同樣也可促進神經營養因子NGF和BNDF的釋放。目前，國內外對VNS研究較少，VNS促醒也尚未投入臨床應用，仍需進一步研究，以明確其有效性及作用機制。

3 SCS

SCS最初應用于氣管痙攣、復雜性疼痛等疾病的治療，同時發現，SCS能提高DOC病人意識狀態水平。研究顯示，SCS可顯著增加腦血流灌注及兒茶酚胺釋放，減少超氧化物自由基，增加生物胺，從而增加昏迷病人的腦血流灌注，減輕氧化應激[19]。氧化應激被普遍認為是嚴重影響腦損傷病人神經功能恢復的關鍵因素。董月青等[20]曾個案報道1例腦外傷病人高頸段SCS治療結果，表明高頸段SCS不僅能改善腦循環，還能激活膽堿能上行網狀系統，并且逐步恢復創傷大腦的神經電生理活動，興奮大腦皮質，但周期較長。Lee等[21]研究發現，在大鼠雙出血模型中，高頸段SCS導致明顯的血管擴張，改善了大腦血供，尤其是在受影響較大的大腦中動脈(MCA)供應腦區，蛛網膜下腔中的小動脈也顯著擴張，但腦實質內的血管沒有明顯變化，這可能間接支持了神經體液假說。目前，已有醫院將SCS應用于臨床治療腦缺血及持續植物狀態病人，但由于缺乏對其具體機制的了解，應用受到限制。對于SCS促醒的機制還需進一步研究。

4 tDCS

tDCS被認為是一種新的非侵入性治療方法，可以調節阿爾茨海默病、帕金森病或中風病人的皮層網絡活動。近年來，由于有創性刺激技術在倫理程序上的局限性，非侵入性腦刺激如tDCS的研究逐漸增加。研究發現，tDCS可改善最小意識狀態，提高病人的修訂版昏迷恢復量表(CRS-R)評分，但對腦電圖無明顯影響[22]。Angelakis等[23-24]研究表明，多次重復tDCS可改善最小意識狀態病人的臨床狀況，且疾病發作后的時間與立即改善程度成反比，但對無反應性覺醒綜合征(UWS)及植物人狀態病人效果欠佳，其作用機制可能為陽極極性增強了神經元活性，而陰極極性降低了神經元活性[25]。Thibaut等[26]通過對DOC病人在左背外側前額葉皮質上使用單次tDCS進行CRS-R評分的研究結果顯示，最小意識狀態病人的行為有明顯改善，但無反應性覺醒綜合征病人在單次tDCS治療后沒有觀察到治療效果。靜息狀態fMRI研究表明，與執行網絡(ECN)區域的高連通性有助于最小意識狀態對tDCS反應的短暫意識恢復[27]。Bal等[28]通過經顱磁刺激對16例DOC病人進行單次tDCS治療，并分析了經顱磁刺激誘發電位、整體平均場振幅、局部平均場振幅，結果表明tDCS能有效調節DOC病人大腦皮層的興奮性，為tDCS治療DOC病人提供了電生理證據。tDCS目前遇到的一個關鍵問題是刺激位置的選擇，在大多數研究中，左背外側前額葉皮質作為陽極靶點，是因為其在運動控制及行為方面的中心整合作用，也是中心整合網絡的重要組成部分[29]。目前，tDCS電極具體作用部位及作用機制尚不明確，需進一步探索，以尋找其最佳作用部位及具體機制。

5 DBS

DBS目前主要應用于帕金森病、癲癇等疾病領域。隨著研究的進展，發現DBS在意識障礙促醒方面也有一定的療效。研究顯示，在最小意識狀態病人中，大規模腦網絡得到了意外的保存，這種狀態特征是間歇性的自我意識或環境意識[30-31]，這一發現為DBS的治療提供了理論基礎。丘腦可發出纖維投射至扣帶回、前額葉皮質及頂葉皮質，而且與腦干、小腦和腦干網狀結構有廣泛的聯系。DBS刺激丘腦可通過激活前額葉皮質，促進興奮性遞質的釋放，也可激活小腦及腦干網狀結構，直接激活腦干網狀上行系統，興奮大腦皮質。下丘腦可調節激素分泌，還參與自主神經調節，如水鹽調節、體溫調節、攝食、睡眠、情緒等。DBS刺激下丘腦可促進激素分泌，參與神經體液調節，增加腦血流量及組織氧代謝率。Schiff等[32]將兩個電極分別置于病人中央外側核、背正中板旁區和中央中-束旁核(CM-pf)復合體的后內側，經DBS治療后，病人的行為反應水平明顯提高，其對DBS效應的解釋是在輔助運動區的內側額葉區、前扣帶皮質和其他額葉皮質區被電刺激激活，從而對正常大腦額葉所控制的覺醒調節進行缺失補償，這也被認為是DBS促醒可能的作用機制。Yamamoto等[33]研究發現，對病人進行單側刺激中腦網狀結構或CM-pf復合體后會立即出現相應的覺醒反應，且能夠明顯增加局部腦血流量，這不僅對最小意識狀態病人有效，對持續植物狀態病人也同樣有效，其原因可能與廣泛投射系統激發誘導腦血流量顯著增加有關。DBS促醒技術臨床證實有效，但其作用機制及作用靶點仍不明確。目前，作用靶點主要集中在丘腦和中腦，需進一步研究實驗尋找更有效的刺激靶點，更好地指導臨床應用。

6 小結與展望

隨著醫療技術的發展，以及人們對意識障礙病人促醒的重視，越來越多的學者對意識障礙病人促醒進行研究。神經電刺激已在意識障礙促醒的臨床應用和基礎研究方面取得了一定進展，但特殊類型意識障礙病人如持續植物狀態、無反應性覺醒綜合征、植物人狀態等仍缺乏切實有效的治療手段，并且目前應用于臨床的神經電刺激技術仍不成熟，部分電刺激技術甚至沒有明確的治療靶點，無法精準指導臨床應用。目前，多數神經電刺激促醒研究仍處于單一研究狀態，不同促醒手段聯合治療的研究較少，應多展開與其他已在臨床證實有效的治療方法如高壓氧、中醫等的聯合研究，尋找更加簡便有效的促醒治療方式，更好地指導臨床應用，減輕國家、社會、家庭經濟壓力。