激素替代療法：獲益還是風險

陳 莉，馬曉娟，史大卓

激素替代療法(hormone-replacement therapy，HRT)指當機體缺乏激素，并由此發生或將發生健康問題時，需要給予外源性激素活性藥物以糾正激素不足[1]。因激素替代療法能夠緩解因卵巢功能衰退致雌激素分泌不足而出現的更年期癥狀，受到更年期女性的歡迎[2-3]。隨著激素替代療法在臨床應用的增多，越來越多的觀察性數據顯示，激素替代療法可以減輕骨質疏松癥、阿爾茨海默病、冠心病發病率和死亡率的風險[4-6]。但21世紀初，由婦女健康倡議(Women′s Health Initiative，WHI)發起的5.2年的臨床研究顯示，激素替代療法的使用增加了冠心病和乳腺癌的風險，許多女性因此停用激素替代療法[7]。因此，關于是否使用激素替代療法和臨床中如何使用激素替代療法的爭議相繼出現。

更年期綜合征是指女性絕經前后性激素波動或減少所致的一系列以自主神經功能紊亂為主，伴有神經心理癥狀的一組癥候群，又稱為圍絕經期綜合征[8]。常見癥狀有月經不規律，伴有血管舒縮癥狀和神經心理癥狀，如潮熱出汗、煩躁易怒、焦慮抑郁、失眠、陰道干燥、尿頻、尿急和尿痛等[9-10]。此外，女性更年期后心血管疾病和骨質疏松癥發生率明顯增多[5-6]。目前，應用于更年期女性癥狀緩解和疾病防治的西醫藥物主要是雌激素類藥物，因此，探討激素替代療法適合的時間和劑量顯得尤為重要。

相關指南建議女性在絕經后10年內使用激素替代療法緩解癥狀；絕經早期或原發性卵巢功能不全的女性，要到絕經的平均年齡再使用激素替代療法；更年期泌尿生殖系統綜合征，建議使用陰道療法[1，11-13]。此外，建議在沒有血管舒縮癥狀的情況下使用激素替代療法來預防骨質疏松[13]。中醫藥在治療更年期綜合征中有其獨特的優勢，且臨床療效較好，因此，亟待應用于臨床，以期緩解更年期癥狀和提高生活質量[14-15]。

1 激素替代療法的早期研究：獲益

激素替代療法始于20世紀40年代，流行于20世紀60年代，風靡至20世紀90年代。隨著激素替代療法在臨床中的廣泛應用，許多觀察性研究對激素替代療法進行了療效評價，表明激素替代療法不僅可以緩解更年期癥狀，還可以降低冠心病、骨質疏松和認知功能障礙的風險[4-6]。

Coope等[2]通過3個月雌激素治療的雙盲研究發現，雌激素可以緩解潮熱，提高外源性凝血因子Ⅶ和Ⅹ的水平以加快凝血酶源時間。Lind等[16]通過絕經后女性使用激素替代療法的前瞻性隊列研究發現，激素替代療法可以緩解潮熱和出汗，降低促卵泡激素、黃體生成激素和血漿膽固醇水平，建議更年期女性周期性的使用激素替代療法 6～12個月以緩解癥狀。此外，研究指出，如果較長時間使用激素替代療法，應定期觀察子宮情況以排除子宮內膜癌的發生，表明激素替代療法的長期應用可能存在一些風險。Sonnendecker等[17]對22名接受子宮切除術的更年期女性進行隨機雙盲試驗，發現單用妊馬雌酮可以升高17β-雌二醇水平(P<0.001)，明顯減低卵泡刺激素、黃體生成素、催乳素和γ-谷氨酰轉移酶(P<0.01)水平，還可以明顯改善更年期癥狀。越來越多的臨床研究表明，激素替代療法可以緩解更年期女性潮熱出汗、煩躁易怒、焦慮抑郁和失眠等癥狀，提高生活質量[18-20]。

Sporrong等[21]對60例絕經后有更年期癥狀的女性予以不同的雌激素治療后，低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)和血清膽固醇均降低(P<0.05)。Walsh等[6]對基線血脂正常的絕經后健康女性進行了隨機雙盲交叉研究，發現絕經后低劑量口服雌激素降低了LDL水平和增加了高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)水平(P<0.05)，保護女性免受動脈粥樣硬化。Castelo-Branco等[22]對90例卵巢切除術后進行激素替代療法治療的女性隨訪1年，發現卵巢切除術后LDL、載脂蛋白B和動脈粥樣硬化指數升高，而激素替代療法治療后血漿LDL、載脂蛋白B和動脈粥樣硬化指數下降，HDL和載脂蛋白A1升高。更多的臨床研究都顯示激素替代療法可以通過減低LDL和升高HDL水平而發揮抗動脈粥樣硬化的作用，降低心血管疾病的發病率和死亡率[23-25]。

Christiansen等[26]對94名健康絕經后女性進行了雌激素治療對前臂骨礦含量(forearm bone mineral content，BMC)的隨機試驗，與安慰劑組比較，3年的激素治療增加了BMC(P<0.001)，停止使用激素后，骨丟失率在兩組中相同。Stevenson等[4]通過隨機對照試驗對66名絕經早期的女性進行激素替代療法治療，與對照組相比，激素替代療法治療組椎骨和尾骨骨密度增加，骨轉化減少。Christiansen等[27]通過前瞻性的開放對照試驗，對18名健康絕經后女性予以激素替代療法治療，19名予以安慰劑治療，發現激素替代療法組BMC穩定，骨轉化降低到絕經前水平，血清總膽固醇和LDL降低，而安慰劑組則效果相反。Marslew等[28]將年齡45～54歲的健康更年期女性隨機分為雌激素治療組和安慰劑組，與安慰劑組比較，雌激素治療組BMC和脊柱骨密度水平增加(分別增加了0.5%～1%和4%～5%)，骨轉化降低到絕經前水平，總膽固醇和LDL降低，更年期癥狀明顯緩解。說明激素替代療法可以降低更年期女性骨轉化和改善骨質疏松。

Schneider等[5]通過一項30周的隨機、雙盲、對照、平行和多中心的臨床研究，評價激素替代療法對患有阿爾茨海默癥(Alzheimer′s disease，AD)的318名更年期女性的療效，發現與安慰劑組比較，激素替代療法組阿爾茨海默病認知評估量表評分、臨床醫生訪談的改變印象和簡易精神狀態檢查都有明顯改善(P<0.05)，說明激素替代療法可以改善AD病人的認知功能障礙。Asthana等[29]進行了一項安慰劑對照、雙盲、平行設計的臨床研究，評估12名絕經后AD女性服用8周雌激素后的認知功能情況，與安慰劑組比較，雌激素治療后注意力和語言記憶有明顯改善(P<0.05)，認知功能提高(P<0.05)。隨著研究的進展，越來越多的臨床證據表明激素替代療法可以提高AD病人的認知功能[30-32]。

綜上所述，20世紀60～90年代的臨床研究及后期隨訪，表明激素替代療法可以緩解更年期癥狀，降低冠心病、骨質疏松和認知功能障礙的風險，而關于使用激素替代療法的劑量、時間和風險的研究相對較少。但部分學者也提出了相關問題，如Selby等[33]探討了雌激素使用劑量，發現更年期女性在癥狀緩解和骨重吸收等方面取決于雌激素的使用劑量(15 pmol/L)，超過該劑量會產生副作用而沒有臨床獲益。Vassilopoulou-Sellin等[34]提出患有乳腺癌疾病風險的更年期女性不要使用激素替代療法，但并沒有提出可靠的證據來論證此風險，說明在激素替代療法的使用方面，已經有爭議出現，即激素替代療法的使用有很多的獲益，但是風險問題同樣存在，需要更多的臨床研究來進一步確定激素替代療法的使用會帶來哪些風險，而這些風險是否可以根據使用時間和劑量，或者聯合其他藥物而改善。

2 激素替代療法的中期研究：風險

盡管幾十年來積累了大量的觀察數據，但健康絕經后女性使用激素的風險和益處的平衡仍然不確定。WHI更多的將這個平衡點用在評估更年期女性心血管疾病、乳腺癌、結直腸癌和骨折的風險。1993年—1998年WHI招募了161 809名50～79歲的基線子宮完整的更年期女性，予以妊馬雌酮聯合醋酸甲羥孕酮或安慰劑治療，平均干預時間為5.2年，發現每10 000人中，雌激素聯合孕激素引起的絕對額外風險增加了7個冠心病事件、8個中風事件、8個靜脈血栓事件和8個乳腺癌事件，降低了6個結直腸癌和5個髖部骨折，但全因死亡率在試驗期間沒有受到影響，表明總體健康風險超過使用雌激素聯合孕激素的益處，與慢性疾病的一級預防不符，不建議使用此種治療方法[7]。

Anderson等[35]開展了一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，納入10 739名年齡50～79歲進行了子宮切除術的絕經女性，予以妊馬雌酮或安慰劑治療。發現在6.8年的治療后，妊馬雌酮增加了腦卒中和靜脈血栓的風險，降低了髖部骨折的風險，沒有影響冠心病和乳腺癌的發病率，說明妊馬雌酮不被推薦用于絕經后女性的慢性病預防。Simon等[36]將2 763例絕經后女性隨機分為雌激素聯合孕激素或安慰劑治療組，在4.1年的隨訪中發現激素替代療法治療對絕經后女性中風風險無顯著影響。Grady等[37]開展了4.1年的隨機雙盲和安慰劑對照試驗，共納入2 763例平均年齡為67歲的患有冠心病的更年期女性，并進行了2.7年的隨訪，治療組予以妊馬雌酮或醋酸甲羥孕酮，對照組予以安慰劑治療，發現激素替代療法沒有降低心血管事件的風險。Chlebowski等[38]將27 347名年齡50～79歲、既往沒有乳腺癌病史絕經后女性，隨機分為妊馬雌酮聯合醋酸甲羥孕酮或安慰劑治療組(無子宮切除術)，以及妊馬雌酮或安慰劑治療組(子宮切除術)。在7.2年的隨訪研究中發現，與安慰劑組比較，有子宮切除術的更年期女性在單用妊馬雌酮后，與更低的乳腺癌發生率和死亡率相關，但是在子宮完整的更年期女性中，妊馬雌酮聯合醋酸甲羥孕酮治療組明顯增加了乳腺癌發生率而不影響乳腺癌死亡率。其他關于激素替代療法治療對乳腺癌風險的分析發現雌激素聯合孕激素治療增加了乳腺癌的風險[39-40]。在靜脈血栓栓塞和激素替代療法治療的風險上，研究發現更年期女性使用激素替代療法增加了凝血酶原和纖溶，進而增加了靜脈血栓栓塞的風險[41-43]。

3 激素替代療法的目前看法：權衡利弊

隨著臨床研究的進展，激素替代療法使用的風險和獲益有更多的證據。越來越多的研究指出，在對激素替代療法進行臨床評價時應考慮到更年期女性開始使用時間、臨床持續使用時間、劑量和聯合孕激素使用的問題。

2006年，WHI首次對妊馬雌酮干預更年期女性冠心病的結局進行了年齡分層，研究發現對相對年輕的女性(50～59歲)中，臨床獲益更大，如冠心病風險和全因死亡率明顯降低，更年期癥狀也有較好的緩解；而對相對年老的女性(>60歲)，臨床風險更大，如冠心病、乳腺癌、腦卒中和靜脈血栓的風險增加[44]。Manson等[45]共納入27 347名年齡50～79歲絕經后女性，干預措施包括兩種：1種是子宮完整的女性接受妊馬雌酮聯合醋酸甲羥孕酮或安慰劑治療，另一種是子宮切除術后的女性單用妊馬雌酮或安慰劑治療，第1種干預平均持續5.6年，第2種干預平均持續7.2年，研究發現在妊馬雌酮聯合醋酸甲羥孕酮治療組中，乳腺癌、中風、肺栓塞、癡呆(年齡≥65歲的女性)和膽囊疾病風險增加，獲益包括更年期癥狀緩解、髖部骨折和糖尿病風險降低；在單用妊馬雌酮治療組中，乳腺癌風險增加，但在全因死亡率和心肌梗死方面風險降低。Schierbeck等[46]通過非盲、隨機、對照試驗，納入1 006名年齡在45～58歲的有絕經或圍絕經期癥狀的健康女性，治療組予以雌二醇聯和炔諾酮醋酸酯(子宮完整)或單用雌二醇(子宮切除)，對照組予以安慰劑治療。發現10年的干預后，絕經后早期接受激素替代療法治療的女性死亡率、心力衰竭或心肌梗死的風險明顯減低，而癌癥、靜脈血栓栓塞和腦卒中的風險沒有增加。

Limburg等[47]通過對41 836名55～69歲的女性進行激素替代療法治療，研究發現激素替代療法降低了結直腸癌的風險。Abdel-Rahman等[48]評估了激素替代療法對肺癌的發生率和死亡率的影響，試驗納入77 911名無肺癌病史的55～74歲的女性，發現激素替代療法似乎與較低的肺癌發生率和死亡率有關。Chlebowski等[49]通過對16 608名更年期女性進行5.6年的激素替代療法治療并進行了13年的隨訪，發現激素替代療法降低了子宮內膜癌的發生。

綜上所述，激素替代療法在臨床應用中有獲益也有風險，如何權衡其利弊，最大限度地改善更年期綜合征和提高絕經后女性生活質量需要根據實際病情具體探討。

4 小結與展望

更年期綜合征是女性在圍絕經期時的主要不適癥狀，且隨著內源性雌激素水平的降低，心血管事件和骨質疏松的風險增加。相關指南建議在絕經期開始后10年內使用激素替代療法緩解癥狀；對于絕經早期或原發性卵巢功能不全的女性，至少要到絕經的平均年齡再使用激素替代療法；對于更年期泌尿生殖系統綜合征，建議使用陰道療法[1，11-13]。

激素替代療法在臨床的應用中獲益和風險并存，權衡獲益和風險以確定具體的激素替代療法方案。許多風險并不直接影響更年期女性的生命，有的風險(如乳房壓痛、腹脹和情緒改變等)是可以通過調整激素替代療法的劑量和劑型來解決[50-51]。需要指出的是，在臨床應用中要考慮的是嚴重到威脅生命的問題，比如靜脈血栓和某些癌癥的風險增加，但在較年輕的更年期女性中，這些風險同安慰劑組沒有明顯差異[39-41]。前期的觀察性數據和臨床研究都指出，激素替代療法的使用要明確年齡分層，年齡小于60歲的女性單用雌激素比年齡大于60歲的女性更有益，特別是在緩解更年期癥狀、減輕冠心病、骨質疏松和認知功能障礙等方面[44，52-53]。此外，55～60歲的更年期女性，激素替代療法應當開始減量并逐漸停止，以預防激素替代療法帶來的風險。

西醫藥在治療女性更年期綜合征時，獲益和風險并存，隨著年齡增加，風險逐漸增加，因此，臨床應用中亟需拓展新的防治方法。中醫對更年期綜合征的認識歷史悠久，近年來的研究也取得了很大的進展，特別是從肝腎論治更年期綜合征取得了較好的臨床療效[14-15，54]。傳統中醫理論中論述了肝腎與更年期綜合征的關系，如《素問·上古天真論》中有關女子生理周期變化的論述：“女子七歲，腎氣盛，齒更發長；二七，天癸至，任脈通，太沖脈盛……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭”指出女子的生長壯老、經帶胎產等皆與腎密切相關。《素問·六節藏象論》云：“腎者主蟄，封藏之本，精之處也。”和《葉氏女科證治》云：“婦人四十六七歲，肝腎二經氣血虧損。”指出了女子更年期時的癥狀和肝腎氣血虧虛的密切關系，肝藏血，腎藏精，肝腎陰血虧虛，虛火內生，則五心煩熱，汗出，失眠，煩躁易怒，月經周期不規律，月經量少[55-56]。基于肝腎與更年期綜合征的密切關系，中醫藥在治療更年期綜合征方面有獨特的優勢。臨床中需要辨證論治，以滋陰補肝腎為根本，陰陽兼顧、氣血同補，同時注意清熱降火、理氣活血以治標。常用的中藥有熟地黃、山茱萸、白芍、枸杞子等，其中熟地黃滋陰補腎、填精益髓，山茱萸滋補肝腎、收斂固澀，白芍養血柔肝，枸杞子滋腎精、補肝血。常用的中藥處方有逍遙散、六味地黃丸和半夏厚樸湯等。臨床中根據更年期女性的具體情況辨證施治，往往能取得較好的療效。如彭婧嬪等[57]探討滋陰疏肝湯聯合戊酸雌二醇對更年期綜合征病人性激素水平及生存質量的影響，發現雌激素聯合滋陰疏肝湯能降低黃體生成素和促卵泡激素的水平，明顯改善了更年期癥狀和提高了生活質量。王雷芳[58]通過對比補腎寧心湯和戊酸雌二醇片對更年期綜合征的臨床療效，發現補腎寧心湯對更年期綜合征總有效率和中醫癥狀療效總有效率高于戊酸雌二醇片。越來越多的臨床研究表明，中醫藥在治療更年期綜合征方面有較好的療效[59-60]。

綜上所述，年齡<60歲，絕經<10年，無子宮切除術的更年期女性，如果正在尋求血管舒縮癥狀的治療，指南建議與病人談論激素替代療法的風險和獲益后，予以雌激素治療，并根據病人的年齡和具體情況及時調整藥物劑量和劑型。在3～5年的激素治療后，應該嘗試減量并最終停止治療。如果更年期癥狀有持續，可以低劑量或經皮治療，并定期評估風險和獲益。此外，因中醫藥有良好療效，可以進一步將其運用到臨床中防治更年期綜合征，中西醫并治，改善更年期女性的不適癥狀和提高生活質量。